Для нового похода на Русь крымский хан собрал более мощную группировку, доведя численность своих войск до 120 тыс. человек. Его армия состояла из татар, ногайцев и 7 тыс. турецких янычар. Похоже, хан нисколько не сомневался в успехе нового похода, самоуверенно расписав и разделив русские города и уезды между находившимися при нем мурзами.

В Москве также готовились к новым сражениям. В апреле в Коломне был проведен смотр собранным войскам, во главе которых царь поставил князя М. И. Воротынского, прославившегося участием во многих походах и битвах того времени. В 1571 г. он руководил составлением первого русского воинского устава — «Боярского приговора о станичной и сторожевой службе», реорганизовавшего службу охраны южнорусских рубежей.

С весны 1572 г. «от Поля по украинам» были поставлены новые воеводы, начавшие готовить свои крепости к возможному приходу татарских полчищ. Разрядные книги упоминают следующих воевод: Ю. К. Курлятева и В. И. Коробьина в Данкове, кн. А. Д. Палецкого и М. Назарьева на Дедилове, М. Ю. Лыкова в Новосили (на реке Зуше), Д. А. Замыцкого в Мценске, В. Г. Колычева и Д. Ивашкина на Орле, Л. З. Новосильцева в Ряжске, И. И. Лыкова в Болхове, Г. Кульнева в Карачеве, Г. И. Рыжкова Долгорукого в Шацке, Б. В. Серебряного в Брянске, М. В. Тюфякина в Стародубе, Ф. Ф. Нагого в Чернигове, И. Щербатого в Новгороде-Северском, Г. И. Коркодинова в Путивле, Д. В. Гундорова в Рыльске, Я. И. Судимонтова в Рославле.

Армия М. И. Воротынского насчитывала, по заранее составленным спискам, 20 034 человек, а с боевыми холопами — до 50 тыс. человек. Вместе с казаками и другими формированиями, привлеченными к обороне «берега», ее количественный состав можно определить в 73 тыс. человек. Полки размещались в городах по Оке, вдоль которой были восстановлены старые укрепления.

Предваряя перечень полковых воевод армии Воротынского, следует отметить важное обстоятельство: впервые под единым командованием военачальника из «земщины» находились и земские, и опричные войска. Большой полк под командованием М. И. Воротынского и И. В. Шереметева встал в Серпухове; полк Правой руки Н. Р. Одоевского и Ф. В Шереметева — в Тарусе; полк Левой руки А. В. Репнина и П. И. Хворостинина — на Лопасне; Передовой полк А. П. Хованского и Д. И. Хворостинина — в Калуге; Сторожевой полк И. П. Шуйского и В. И. Умного-Колычева — на Кашире. Воеводы «украинных» городов (Дедилова, Данкова, Орла, Новосили, Ряжска, Епифани, Шацка, Пловы и Соловы) получили приказ: при появлении врага с частью своих сил немедленно отойти назад, к Оке и соединиться здесь с главными силами, усилив их перед решающей схваткой с татарами. В полном составе остались лишь гарнизоны Михайлова, Зарайска и Одоева, находившиеся на самом опасном направлении.

Несмотря на принятые меры, у царя Ивана Васильевича не было полной уверенности в возможности русской армии остановить вторжение татар на Окском рубеже. Поэтому после апрельского смотра сосредоточенных в Коломне войск, он уехал в Новгород, куда зимой 1571/72 г. отправил 450 возов с государственной казной. В Новгороде Иван Грозный написал духовную грамоту — завещание, отметив факт своего «скитания по странам» и изгнанничества «от бояр», которых он обвинял не только в самовольстве, но и в тайном пособничестве татарам.

К счастью, страхи царя оказались напрасными — нападение врага удалось отбить, несмотря на то, что и в этом году русские сторожи не смогли своевременно и точно сообщить своему командованию о приближении к рубежам крымских войск, узнать их численность и направление движения.

В этом году Девлет-Гирей, полагаясь на многочисленность своей армии, шел прямо к главным «перелазам» через Оку. В ночь на 27 июля 1572 г. ногайский отряд мурзы Теребердея, шедший в авангарде крымских войск стремительным ударом сбил немногочисленную русскую заставу, прикрывавшую «Сенькин перевоз». Находившиеся на «берегу» 200 детей боярских отступили, а татары стали разрушать укрепления на московской стороне реки: «плетни ис подкопов выняли да перешли на сю сторону Оки реки». Другой неприятельский отряд, которым командовал Дивей-мурза овладел окским «перелазом» рядом с устьем реки Протвы, «против Дракина». Несмотря на захват второго плацдарма, главные силы татарской армии начали переправляться через «Сенькин брод». Русские воеводы, находившиеся в Кашире (Сторожевой полк И. П. Шуйского и В. И. Умного-Колычева) и Тарусе (полк Правой руки Никиты Романовича Одоевского и Федора Васильевича Шереметева) не успели прикрыть эти переправы и помешать сосредоточению врага для решающего броска к Москве.

В ночь на 28 июля 1572 г., прорвавшаяся через окский рубеж, армия Девлет-Гирея по серпуховской дороге двинулась к Москве. В этот роковой час самым решительным образом действовал М. И. Воротынский. Находившийся под его командованием Большой полк, оставив позиции на «берегу» под Серпуховом, пошел к Москве, вслед за крымской армией, отрезая ей пути отступления. С флангов от Калуги, наперерез татарам шли Передовой полк А. П. Хованского и Д. И. Хворостинина, от Каширы — Сторожевой полк И. П. Шуйского и В. И. Умного-Колычева.

30 июля на реке Пахре у деревни Молоди, в 45 верстах от Москвы, Передовой полк А. П. Хованского и Д. И. Хворостинина настиг арьергардные отряды армии Девлет-Гирея и, атаковав, разгромил их. Встревоженный ударом русской конницы, крымский хан остановил наступление и начал отвод своих войск из-за Пахры. Пока же он направил против войск Хованского и Хворостинина находившийся при нем 12-тысячный отряд, вступивший в сражение с русскими дворянскими сотнями. Умело маневрирующий Передовой полк, отступая, подвел противника под удар подошедшего к месту боев Большого полка, укрепившего свои позиции спешно поставленным «гуляй-городом». Начавшись небольшими стычками, столкновение у Молодей перерастало в большое сражение, от исхода которого зависела судьба всей войны.

Под прикрытием ружейного и артиллерийского огня засевших в «гуляй-городе» стрельцов и немецких наемников, дворянские конные сотни контратаковали татар, затем снова отходили за линию щитовых укреплений, и вновь устремлялись на врага. Во время одной из атак суздальский сын боярский Иван Шибаев сын Алалыкин пленил видного татарского военачальника Дивея-мурзу, неосторожно приблизившегося к русским позициям. Тогда же погиб ногайский мурза Теребердей. Вскоре сражение начало стихать, возобновившись через два дня, в течение которых происходили короткие столкновения конных разъездов. Получив известие о шедших к русским воеводам подкреплениях, Девлет-Гирей решил использовать последний шанс и повел свои войска в решительную атаку. 2 августа крымская армия штурмовала «гуляй-город», стремясь разгромить русских и отбить Дивея-мурзу. Во время ожесточенного сражения под стенами деревянной крепости Большой полк под командованием М. И. Воротынского смог обойти неприятельскую армию, нанеся мощный удар с тыла. Одновременно противник был атакован находившимися в «гуляй-городе» отрядами русской и наемной немецкой пехоты, оставшимися там под командованием князя Дмитрия Ивановича Хворостинина.

Не выдержав двойного удара русских войск, татары отступили, понеся в последних боях колоссальные потери. Среди погибших оказались сыновья хана Девлет-Гирея; при штурме «гуляй-города» полегла турецкая янычарская пехота. В ночь на 3 августа крымская армия поспешно отступила на юг, преследуемая русскими отрядами. Стараясь оторваться от погони, Девлет-Гирей выставил несколько заслонов, которые были уничтожены русскими. Из огромной армии, перешедшей в июле 1572 г. русскую границу, в Крым вернулось около 20 тыс. человек.