Однако под Полоцком русскую рать ждала неудача. Осада и артиллерийский обстрел этой мощной крепости не дали результата. Укрепления, усиленные в начале XVI в. устояли. Немаловажную роль в успешной обороне города сыграла построенная в 1501 г. прочная бревенчатая стена, тянувшаяся от правого берега Западной Двины до левого берега Полоты и прикрывавшая Великий посад с востока. Осада затягивалась, у стоявших под Полоцком новгородцев и псковичей стали заканчиваться припасы. Кроме того, подоспевшее литовское войско воеводы Волынца (по-видимому, Яна Боратынского) уничтожило переправившийся через реку Полоту на фуражировку большой русский отряд, вынудив Василия Шуйского снять осаду и уйти к своей границе. О неудачном нападении новгородской и псковской рати на Полоцк упоминал и С. Герберштейн, сильно преувеличивший размеры русского поражения.

В 1519 г. русские развернули наступление в глубь Литвы, к Орше, Молодечно, Могилеву, Минску, дойдя до Вильны. Помешать этим действиям литовцы не могли. Почти одновременно в южные районы Великого княжества Литовского и Польши началось вторжение 40-тысячной татарской армии Богатыр-Салтана. 2 августа 1519 г. в сражении под Соколом ею было разбито 20-тысячное войско гетмана К. И. Острожского.

В полосе русского наступления крупных сил у литовцев не было, поэтому они довольствовались обороной хорошо укрепленных городов и замков. Штурмовать их московские воеводы не пытались, ограничившись разорением всей восточной части Литовского княжества. Нападения русских войск продолжались и в 1520 г. Эти успешные рейды, а также начавшаяся война Польши с Тевтонским орденом 1521–1522 гг., вынудили Сигизмунда I возобновить переговоры и согласиться уступить Руси Смоленскую землю. В мирной передышке нуждалась и Москва, пережившая в 1521 г. один из самых страшных татарских набегов. Присутствие войск требовалось на южных и восточных рубежах, которым продолжали угрожать новые крымские и казанские нападения, поэтому Василий III вынужден был заключить перемирие, отказавшись от части своих претензий к Литве. Это касалось, прежде всего, вопроса о возвращении пленных и требования присоединении к своему государству Киева, Полоцка и Витебска. Договор о пятилетнем перемирии между Московским государством и Великим княжеством Литовским был подписан 14 сентября 1522 г. литовскими послами полоцким воеводой Петром Станиславовичем Кишкой, подскарбием Богушем Боговитиновичем и писарем Иваном Горностаевым. Несомненным успехом русской дипломатии стало перечисление в перемирной грамоте среди русских городов Смоленска, завоеванного в 1514 г. Литва вынуждена была согласиться с потерей территории в 23 тыс. км² и населением в 100 тыс. человек. Но вызволить из плена воевод, большинство которых попало к литовцам после битвы под Оршей, не удалось. Литовская сторона лишь пообщела избавить пленных от оков. Большинство узников окончили свои дни на чужбине, не выдержав суровых условий содержания в литовских замках. Тяжелее всего приходилось пленным, находившимся в Новгороде-Литовском («А оброку им ничего не дают, только что сами про Бога выпросят») и Берестье («о страву стоскнуют велми: не будет ли жалованья господарского? Не можем дей стрывати с голоду»). Чуть лучше содержались пленные в Киеве и Слониме, но в последнем городе узники были «вси покованы». Содержавшиеся в оковах в Вильне Иван Челяднин и его товарищи принуждены были просить денежной помощи у имперского посла Сигизмунда Герберштейна, посетившего пленных по дороге в Москву. Согласно «Реестру вязней московских» (спискок русских пленных), составленном в 1538 г., в различных литовских замках и дворах находилось 166 человек, из которых больше половины (84 человека) — участники «Великой битвы» (Оршинского сражения) 1514 г. К этому времени умерло 163 пленных и в их числе именитые воеводы: И. А. Челяднин, И. Д. Пронский, Ф. М. Киселев, князь Б. В. Ромодановский, Д. В. Китаев, Д. А. Плещеев, С. И. Годунов и др. На переговорах 1542 г. Москва предлагала за возвращение своих пленных воевод уступить Литве город Дроков, однако королевские послы требовали более значительных территориальных. Из перечисленных в «Реестре» узников, на родину, помимо названных в документе 26 беглецов, посчастливилось вернуться лишь очень немногим. Одним из них был князь М. И. Голица Булгаков, командовавший русской ратью в Оршинской битве. Он был отпущен в Россию только в 1551 г. В литовском заточении воевода провел около 37 лет, пережив почти всех своих товарищей по плену.

К настоящему времени в исторической науке сложились две полярные точки зрения на отношения, существовавшие между Москвой и Литвой в 20-х гг. XVI в. А. А. Зимин и А. Л. Хорошкевич оценивали их как достаточно стабильные, особенно после продления в ноябре 1526 г. еще на 6 лет Московского перемирия 1522 г. Это событие якобы позволило обоим государствам переключить дипломатическую и военную активность на другие направления. Считалось, что несколько осложняли русско-литовские отношения лишь «мелкие пограничные споры». К сожалению, такие суждения затушевывают реально существовавшие между Москвой и Вильной противоречия, наличие которых подтверждают многие источники… Иная точка зрения на проблему была высказана М. М. Кромом, убежденным, что в конце 1520-х гг. Василий III готовил так и не состоявшийся поход в Литву, а в 1531–1532 гг. вынашивал план нападения на Киев, почему-то оставшийся нереализованным. Свои выводы исследователь подкрепляет данными источников. Среди них он выделил разрядную запись 1528 г. о действительно имевшей место посылке воевод на «литовские украйны», подчеркивая, что «это — единственный разряд такого рода за целое десятилетие». Кроме того, им проанализированы собранные и опубликованные И. А. Малиновским в начале XX в. документы, сообщавшие о готовившемся в самом начале 1530-х гг. русском нападении на Киев. Несмотря на подтверждение своих доводов документальными свидетельствами, М. М. Кром дает им в первом случае явно расширительное толкование, так как посылка воевод на границу могла быть связана с одной из многочисленных литовских «шкод» в русских порубежных местах. Встречающиеся в документах противной стороны указания на подготовку захвата Киева, по нашему мнению, свидетельствуют лишь о гипертрофированных литовских страхах по случаю некоторых мероприятий московских воевод по укреплению своего пограничья, связанных со строительством нового замка в 7 милях от Киева «на Десне на горе Остры». Впрочем, историк прав в другом — все приведенные факты решительно опровергают предположения о стабилизации обстановки на западных московских рубежах. Взаимные территориальные претензии сторон продолжали осложнять отношения между Москвой и Литвой, порождая обстановку недоверия и вражды. Все же, из-за частых татарских нападений тех лет Московское государство вряд ли вело тогда подготовку большой войны с Литвой. Но для сохранения напряженных отношений между Москвой и Вильной вполне хватало непрекращающихся столкновений и конфликтов за сопредельные спорные земли, которые, вопреки мнению А. А. Зимина и А. Л. Хорошкевич, вовсе не были «мелкими пограничными спорами». Источники сообщают о частых нападениях войск с той и другой стороны на порубежные волости. Особенно крупный размах они приняли в 1529 г., когда русские отряды, перешедшие литовскую границу на северском ее участке, увели с собой многих местных жителей. В сообщении о произошедшем весной 1531 г. русском нападении на Кричевскую волость, речь уже шла о вторжении большого войска из нескольких тысяч воинов.