Войска Сигизмунда, совершив ряд рейдов в глубь русской территории, сожгли Чернигов и разорили окрестности Брянска. В ответ на эти нападения летом 1507 г. в поход против Литвы выступили два русских войска. Федор Петрович Кривой Сицкий воевал южное литовское порубежье, а наступавшая со стороны Дорогобужа рать князя Ивана Михайловича Телятевского действовала на смоленском направлении.

Нападение на южнорусские уезды крымских татар, в июле 1507 г., пришедших под города Белев, Одоев, Козельск, Калугу, отвлекло туда значительную часть русских сил. Встревоженный новой опасностью Василий III немедленно направил против крымского войска, которым командовал «Зяньсеит-мурза, Янкуватов сын» своих воевод. Иван Иванович Холмский двинулся к подвергшемуся нападению Белеву, а Константин Федорович Ушатый — к Калуге. В боях с татарами участвовали и местные ополчения во главе с Василием Семеновичем Швихом Одоевским, Иваном Михайловичем Воротынским, козельским наместником Александром Ивановичем Стригиным. Объединившись, воеводы 9 августа 1507 г. настигли возвращающихся из набега татар на р. Оке, разбили их и преследовали до р. Рыбницы, правого притока Оки, впадающего в эту реку южнее современного г. Орла. Новых нападений не последовало, по-видимому, не только из-за осложнения крымско-ногайских отношений, как считал А. А. Зимин, но, главным образом из-за удачных действий русских воевод. Активность татар возобновилась только в 1512 г.

Отразив крымский набег 1507 г., русские войска вновь вторглись в Литву, оказавшуюся в полной изоляции и не поддержанную ни одним из своих сторонников. Казанский хан Мухаммед-Эмин заключил мир с Россией, направленная Менгли-Гиреем к русской границе орда под командованием его старшего сына Мухаммед-Гирея тогда же была повернута против ногайцев, Ливония, несмотря на многочисленные просьбы и обращения литовской стороны, решительно отказалась вступать в войну с Московским государством. Вскоре своего посла прислал к Сигизмунду I крымский хан Менгли-Гирей. Забыв о прежних обещаниях, хан сообщал королю о намерении направить в Москву посла и предлагал своему союзнику сделать то же самое.

Литва оказалась в трудном положении. Москва поспешила воспользоваться этим и нанесла быстрый удар. 14 сентября начался поход на Мстиславль русской рати под командованием Василия Даниловича Холмского и Якова Захарьича. Овладеть этой крепостью московским воеводам вновь не удалось. Единственным заметным событием этой кампании стала гибель видного русского военачальника Михаила Васильевича Образцова, застреленного из пищали в бою с литовцами под Кричевом.

Резко обострил обстановку в Литве и на полях сражений русско-литовской войны мятеж князей Глинских. Самым видным представителем этого рода был князь Михаил Львович Глинский, прозванный «Дородным», один из наиболее доверенных советников Александра Казимировича, служивший в армии саксонского курфюрста Альбрехта, а позже прославившийся своими победами над татарами, особенно в сражении под Клецком в 1506 г. Он принял католичество, но втайне вынашивал планы по созданию под своей властью отдельного Русского государства со столицей в Киеве, образование которого планировалось на восточных и южных землях Великого княжества Литовского.

Сигизмунд I, осознавший, не без помощи недругов Михаила Львовича, исходящую от князей Глинских для своей власти угрозу, принял необходимые меры. В начале января 1507 г. он отобрал у старшего из братьев Ивана Львовича Мамая Глинского Киевское воеводство, дав ему взамен воеводство в Новгороде Литовском. Поднявшие голову враги Михаила Львовича и первый из них — воевода троцкий и наместник полоцкий Ян Юрьевич Заберезинский (Заберезынский, Забржезинский) — обвинили его в измене. Попытки оправдаться, предпринятые Глинскими, не имели успеха, поэтому они взялись за оружие. Во главе отряда из 700 человек Михаил Львович напал на владения Я. Заберезинского и убил его. Вслед за этим князь Глинский попытался захватить содержавшегося в Ковно хана Шейх-Ахмета (Шиг-Ахмада), но нападение его отрядов на этот замок было отбито.

В Москве внимательно следили за событиями в Литве и поспешили направить в Туров, где укрепились Глинские, своего гонца — коломенского сына боярского Дмитрия Губу Моклокова с предложением военной помощи. Глинские обнаружив, что их выступление не будет поддержано другими князьями, обратились к Василию III, «чтоб пожаловал их князь великий, взял их к себе на службу». Не дожидаясь подхода московских войск, армия Глинских выступила из Турова и начала занимать литовские города. Один из родственников Глинских воевода Якуб Ивашенцев сдал им Мозырь. Младший из братьев Василий Львович Слепой Глинский в конце марта осадил Житомир и Овруч, сам Михаил Львович в апреле 1508 г. овладел Клетцком, жители которого еще не забыли спасительную для них победу Глинского над татарами, одержанную князем за полтора года до этого летом 1506 г.

Стараясь использовать сложившуюся ситуацию, московские войска перешли в наступление по всему фронту. 10 марта 1508 г. в поход в направлении Смоленска выступило войско воеводы Якова Захарьича. Из Великих Лук к Полоцку выступила новгородская рать во главе с Даниилом Васильевичем Щеней и Григорием Федоровичем Давыдовым. Оба войска соединились под Оршей, по-видимому, заново укрепленной литовцами после войны 1500–1503 г., ибо в отличие от легкого взятия ее русскими войсками в 1502 г., на этот раз осада города затянулась.

В мае 1508 г. «из Северы» на помощь князю Михаилу Львовичу Глинскому, осадившему Минск и Слуцк, выступили князья Василий Иванович Шемячич, Иван Семенович Сухорук Одоевский, Иван Михайлович Воротынский и Андрей Васильевич Сабуров. Несмотря на русскую помощь, овладеть этими городами Михаилу Львовичу не удалось. Более успешным был поход Глинского и Шемячича на Друцк. Гарнизон крепости капитулировал, а друцкие князья присягнули Василию III. Сообщая о своих успехах в Москву Михаил Львович писал, что его отряды доходили почти до Вильны, действовали за Клецком и под Слонимом и везде «огонь пускали и шкоды чинили, и полону на колькодесят тысеч взяли».

Успехи Глинского и продолжающаяся осада Орши вынудили Сигизмунда I предпринять ответные действия. Собрав большую армию, в которой помимо литовского ополчения находились отряды наемных жолнеров под командованием гетмана Фирлея из Яновца, король двинулся на помощь Орше. 13 июля она подошла к месту расположения русских полков. Не вступая в сражение с литовцами, Д. В. Щеня (рать Якова Захарьича стояла под Дубровной и не могла подкрепить главные силы), с присоединившимися к его войску полками М. Л. Глинского и В. И. Шемячича, 22 июля отошел за Днепр к Дубровне. Посланные воеводами отряды начали опустошать окрестности Мстиславля и Кричева. Литовская армия, во главе с бежавшим из русского плена гетманом Константином Ивановичем Острожским, двинулась к границе и овладела городами Белая, Торопец и Дорогобуж. Но укрепиться здесь противнику не удалось. Д. В. Щеня, получивший повеление Василия III вернуть захваченные города, в начале сентября 1508 г. выбил литовцев из Торопца и занял превращенные в пепелище Белую и Дорогобуж.[9]