Тем не менее, факт сокрушительного разгрома русской армии в сражении под Оршей очевиден, и результаты его не замедлили сказаться. Все три города, перешедшие под власть Василия III в начале августа 1514 г. после падения Смоленска — Мстиславль, Кричев и Дубровна — вновь отложились от Москвы. Заколебались и смоляне. В городе возник заговор, во главе которого встал уже упоминавшийся выше епископ Варсонофий. Он послал к Сигизмунду письмо, с обещанием сдать город. Но планы Варсонофия и его единомышленников были разрушены решительными действиями нового смоленского наместника и воеводы князя Василия Васильевича Немого Шуйского. С помощью местных жителей он раскрыл заговор и, не дожидаясь решения государя, находящегося тогда в Дорогобуже, велел казнить изменников, пощадив лишь самого смоленского владыку (позднее он был сослан в Каменский монастырь на Кубенском озере). Замешанные в заговоре «князи смоленские и паны» были повешены на крепостных стенах, на «ослядех», на виду подошедшего к городу литовского войска. К телам казненных привязали подарки, полученные от великого князя: «Которому князю смоленскому князь великии дал шубу соболью с камкою или з бархатом, того и в шубе повесил; а которому князю или пану дал ковш серебрянои или чарку серебряну, и он, ему на шею связав, да и того повесил; которово князя смоленскаго или пана пожаловал, того с тем и повесил». Остальные горожане и гарнизон, руководимые энергичным Шуйским, бились твердо, отразив все литовские приступы. Острожский вынужден был отступить, оставив Смоленск в русских руках. Его действиям мешала начавшаяся зима и принявший массовый характер отъезд воинов из армии. Воспользовавшись неудачными действиями гетмана, московские воеводы нанесли удар на другом направлении. Псковский наместник Андрей Васильевич Сабуров 28 января 1515 г. назвавшись перебежчиком, бегущим от Василия III к Сигизмунду I захватил Рославль и, разграбив его, с большим «полоном» вернулся обратно.

В течение следующих двух лет Москва и Литва воздерживались от широкомасштабных действий. Хотя в 1515 г. русские полки ходили к Мстиславлю и Витебску, а в 1516 г. из Белой снова к Витебску, — это были небольшие рейды, не принесшие особых результатов. Московскому государству требовалось время, чтобы оправиться от тяжелого оршинского поражения. Кроме того, русскому правительству необходимо было определиться в отношениях с Крымом, где к власти после смерти хана Менгли-Гирея пришел его сын Мухаммед-Гирей, известный враждебным отношением к Москве. Внимание Москвы отвлекала и сложная ситуация в Казани, где тяжело заболел хан Мухаммед-Эмин. В свою очередь, нападение литовцев на Гомель в 1516 г., совершенное малыми силами, также легко отбили прикрывавшие рубеж русские войска. Сигизмунду Старому в эти годы было не до большой войны с Москвой, так как войско одного из крымских «царевичей» Али-Арслана, несмотря на союзнические отношения, установившиеся между королем и крымским ханом Мухаммед-Гиреем, напало на литовское пограничье, сорвав готовившийся поход к Смоленску.

Все же, спустя год Сигизмунд I решил перейти в решительное наступление, сосредоточив в Полоцке армию под командованием гетмана Константина Острожского. Действия литовцев и поляков поддержали крымские татары. Их согласие напасть на московские «украйны» было щедро оплачено прибывшим в Бахчисарай литовским послом Ольбрахтом Мартыновичем Гаштольдом. Летом 1517 г. 20-тысячное крымское войско напало на тульские места, но русское командование, заранее извещенное о готовящемся вторжении, успело сосредоточить здесь многочисленные войска. Разошедшиеся по тульской земле татарские «загоны» были атакованы и разгромлены полками воевод Василия Семеновича Одоевского и Ивана Михайловича Воротынского. Пути отступления начавшему отходить в степь противнику перерезали «пешие люди украинные», которые «дороги засекли и многих татар побили». Неудачей закончился набег татар на Северскую землю, совершенный в ноябре 1517 г. Отряд Михаила Даниловича Янова, одного из воевод Василия Ивановича Шемячича, настиг и разгромил крымцев за рекой Сулой.

Стремясь использовать обострение обстановки на южной границе Московского государства король, в сентябре 1517 г. двинул свою армию из Полоцка к Пскову. В состав ее входила и наемная пехота (жолнеры) под командованием пана Свирщовского. Отправляя войска в поход, Сигизмунд попытался усыпить бдительность Василия Ивановича, начав с ним переговоры о мире. С этой целью в Москву были направлены маршалок могилевский Ян Щит и писарь Богуш, задержанные в Дорогомилове до конца литовского наступления. Очень скоро выяснилась ошибочность решения о наступлении на Псковщину. Под стенами первой же небольшой русской крепости Опочки польско-литовская армия вынуждена была надолго остановиться, не решаясь оставить этот, обнесенный деревянными укреплениями, псковский пригород в своем тылу. Оборонял Опочку небольшой гарнизон под командованием Василия Михайловича Салтыкова-Морозова. Осада города, презрительно названного литовцами «свиным хлевом», затянулась, уничтожив главное преимущество литовского вторжения — внезапность. Острожский подошел к крепости 6 октября 1517 г., и после бомбардировки двинул войска на штурм, рассчитывая легко овладеть городом. Однако защитники Опочки упорно оборонялись и отразили плохо подготовленную литовскую атаку. По-видимому, тогда и был убит «ляцкий большой воевода» Сокол. Понеся огромные потери, Острожский не решился на повторный штурм и приступил к осаде, ожидая прибытия подкреплений и проломных пушек. Войска гетмана попытались овладеть другими псковскими пригородами, но спешившие на помощь Опочке русские рати разбили несколько литовских отрядов. Князь Александр Владимирович Ростовский разгромил 4-тысячную неприятельскую заставу, Иван Андреевич Черный Колычев уничтожил 2-тысячный литовский полк, а Иван Васильевич Ляцкий разбил два еще более крупных отряда противника — 6-тысячную заставу, стоявшую в 5 верстах от главного лагеря Острожского, а затем войско воеводы Черкаса Хрептова, шедшего на соединение с гетманом под Опочку. Русские захватили все бывшие у противника пушки и пищали и взяли в числе пленных самого воеводу Хрептова, его брата Мисюря, Ивана Зелепугу «и иных» литовских воинов.

Удачные действия русских воевод вынудили Острожского 18 октября 1517 г. начать поспешное отступление к своему рубежу, оставив под Опочкой «воинское устроение», в том числе осадную артиллерию.

Провал завоевательных планов Сигизмунда стал очевидным, однако переговоры, возобновившиеся между русскими и литовскими дипломатами (после победы под Опочкой 29 октября 1517 г. миссия Яна Щита и Богуша все же была принята великим князем), также зашли в тупик. Уступать требованиям послов и присоединившегося к ним в качестве посредника императорского посланника С. Герберштейна и возвращать Литве Смоленск Василий III не собирался. После провала переговоров возобновление войны оказалось неизбежным.

Первой нанесла удар русская сторона. В июне 1518 г. новгородские и псковские полки во главе с Василием Васильевичем Немым Шуйским и его младшим братом Иваном Васильевичем Шуйским выступили из Великих Лук. Перейдя границу, русское войско начало наступление на Полоцк — один из крупнейших городов Великого княжества Литовского, важнейший опорный пункт на его северо-восточном рубеже. Этот походе был предпринят в ответ на прошлогоднее нападение литовских отрядов на псковские пригороды. На других направлениях действовали войска Михаила Васильевича Горбатого, совершившие набег на Молодечно и окрестности Вильны, Семена Федоровича Курбского, ходившего с ратью к Минску, Слуцку и Могилеву, Андрея Дмитриевича Курбского и Андрея Борисовича Горбатого, отряды которых опустошили окрестности Витебска.