Расчет литовских властей на быструю и победоносную войну не оправдался. Королевская казна была пуста, посполитое рушение собиралось плохо. Учитывая эти обстоятельства, Сигизмунд I принял трудное решение завершить затянувшуюся войну. В июле 1536 г. он прислал в Москву своего личного посланника кревского наместника Никодима Яновича Тихоновского, привезшего опасные грамоты для русских великих послов. В качестве ответного шага бояре отправили в Вильну своего посланника — сына боярского Тимофея Константиновича Хлуденева, с опасными грамотами для литовских великих послов. Король и его советники уступили первыми, и в ноябре 1536 г. Т. К. Хлуденев вернулся с сообщением о прибытии в Москву к Рождеству литовских великих послов полоцкого воеводы Яна Глебовича, витебского воеводы Матвея Яновича и писаря Венцеслава. Посольство несколько задержалось и вступило в русскую столицу 12 января 1537 г.

На начавшихся тогда в Москве мирных переговорах литовская сторона потребовала передачи Вильне Новгорода и Пскова, а также включения в условия мира статей старого докончания, заключенного еще в 1449 г. Василием II и Казимиром IV. Русская сторона выдвинула к Литве свои контрпретензии, требуя возвращения не только захваченного в ходе последней войны Гомеля, но и Киева, Полоцка, Витебска. Уступать в решении принципиальных вопросов стороны не захотели и, как обычно заключили перемирие. Оно было подписано 18 февраля 1537 г. сроком на 5 лет и вступало в силу 25 марта этого же года. Согласно статьям Московского перемирия 1537 г., Гомель и гомельские волости отошли к Литве; города Себеж и Заволочье, а также Долысская волость — к Московскому государству.

По истечении установленного в 1537 г. срока перемирия, в Москве вновь начались переговоры с литовскими послами воеводой полоцким Яном Юрьевичем Глебовым, старостой мельницким Николаем Яновичем Тихоновским и писарем Николаем Николаевичем Ондрющевым. Новое русско-литовское соглашение было подписано 25 марта 1542 г., возобновив перемирие еще на 7 лет. Вновь продлили его 13 февраля 1549 г. На этот раз ставший обычным спор из-за пограничных территорий был осложнен нежеланием литовских послов воеводы витебского Станислава Петровича Кишки, маршалка Яна Юрьевича Комаевского и писаря Глеба Ясманова признать новый «царский» титул московского государя.

После свержения Абдул-Латифа в Казань был возвращен его старший брат Мухаммед-Эмин, который, несмотря на явные симпатии к России, военным путем восстановил полную независимость своего государства, что подтвердил договор, заключенный между Московским государством и Казанским ханством в марте 1507 г. Тем не менее, мирные отношения, ненадолго омрачившиеся войной 1505–1507 гг., были восстановлены, а после смерти бездетного Мухаммед-Эмина 18 декабря 1518 г. была возобновлена политическая зависимость Казани от Москвы. 29 декабря к великому князю Василию III прибыло посольство Кул-Дербыша, сообщившее о смерти хана и просившее пожаловать их новым государем. Ближайшими родственниками умершего «царя» являлись его сводные братья. Но Худай-Кул (Куйдакул), 21 декабря 1505 г. принял православное крещение под именем Петра Ибрагимовича и поэтому потерял право на казанский престол. Других сводных братьев покойного из династии крымских Гиреев видеть на Волге не желали московские власти, боявшиеся воплощения в жизнь мечты Мухаммед-Гирея об объединении всех татарских ханств под властью крымских «царей» и возникновения постоянной угрозы для Руси со стороны могучей степной державы. Выбор был сделан в пользу тринадцатилетнего касимовского царевича Шах-Али, внука Бахтиара, родного брата хана Большой Орды Ахмета. Отношения Москвы с крымским ханом Мухаммед-Гиреем, настаивавшим на кандидатуре своего брата Сагиб-Гирея, были окончательно испорчены. Назревала большая война, грянувшая в 1521 г.

К этому времени обстановка на южных русских «украинах» стала накаленной. Крымские набеги начались здесь в 1507 г., в разгар очередной русско-литовской войны. Однако постигшая татар неудача, в результате которой их отряды бежали, преследуемые московскими воеводами до реки Рыбницы, вынудила крымцев на время отказаться от дальнейших нападений. Возобновились они только в 1512 г.

Именно тогда (в конце 1511 — начале 1512 г.) стал формироваться чрезвычайно опасный для Московского государства союз Крымского ханства с Литвой и Польшей.

В мае 1512 г. сыновья Менгли-Гирея Ахмед-Гирей (Ахмат-Гирей) и Бурнаш-Гирей — «со многими людьми» предприняли первую настоящую попытку прорвать оборону южных границ и вторгнуться в глубь русской территории. 8 мая 1512 г. из Стародуба от князя Василия Ивановича Шемячича в Москву пришло сообщение о подготовке татарами нападения на его «отчины». Василий III направил на Северу, к реке Брыни на помощь В. И. Шемячичу войска под командованием князя Михаила Даниловича Щенятева. Однако по дороге их пришлось повернуть к реке Угре, так как отряды крымских царевичей, миновав стародубские земли, «пришли вборзе на украины, на белевские и на одоевские места». На помощь М. Д. Щенятеву был направлен с новыми войсками его отец Даниил Васильевич Щеня. Пытаясь воспрепятствовать дальнейшему продвижению татар, русские полки выдвинулись не только на Угру, но и к Кашире и Серпухову. Однако конные отряды противника постоянно меняли дислокацию, уходя из-под удара великокняжеских войск. 15 мая 1512 г. Д. В. Щеня, подтверждая прежние сообщения, писал великому князю, что «татарове на украину, на одоевские места и на белевские пришли», уточняя: «иные татаровя, отделяся, пошли вниз на олексинские места и на Коломну, и на Волкону». Отдельные крымские отряды достигли тогда окрестностей Алексина и Воротынска. Из Москвы к Тарусе были направлены новые полки во главе с удельным князем Андреем Ивановичем Старицким и окольничим Константином Григорьевичем Заболоцким. Войска князя Юрия Ивановича Дмитровского усилили оборону Серпухова, а князя Ивана Васильевича Шуйского послали на Рязань. Все эти порядком запоздалые мероприятия оказались тщетными. Командовавшим крымским войском «царевичам» Ахмед-Гирею и Бурнаш-Гирею удалось благополучно уйти в степь, уведя огромный полон.

Этот урок не прошел даром. Отозвав в Москву Д. В. Щеню и М. Д. Щенятева, Василий III приказал организовать плотную оборону южной «украины», для чего на реке Угре сосредоточили войско князя Михаила Ивановича Голицы Булгакова и конюшего Ивана Андреевича Челяднина. Им был адресован наказ, интересный упоминанием пищальников и посошных людей, которых воеводы должны были «розделити по полком, сколько, где пригоже быти на берегу». В случае нового нападения воеводы, «посмотря по делу», должны были контратаковать противника на тульском и зарайском направлениях.

Сосредоточение войск на Угре и некоторых других «украинных» местах оказалось достаточно своевременным: еще трижды в 1512 г. татары вторгались в русские пределы.

В июне отряды царевича Ахмед-Гирея пытались совершить набег на окрестности северских городов Брянска, Путивля и Стародуба, но в произошедшем здесь столкновении с русскими войсками потерпели тяжелое поражение, отступив «в малых людях». В июле 1512 г. к границам Рязанской земли подошло войско Мухаммед-Гирея. Однако, узнав, что на реке Осетр стоит с полками князь Александр Владимирович Ростовский, татары поспешили отступить. Русские воеводы преследовали их до реки «Сернавы» (р. Чернава, приток р. Быстрая Сосна), а по другим сведениям, даже «за Дон до Тихой Сосны», а затем возвратились к своим границам.