Предположение казанского «царя» оказались верными. В ответ на дерзкое нападение на Галич московские власти стали готовить поход русских войск на Казань. Во главе армии был поставлен «царь Шиголей». При нем находились воеводы Иван Федорович Бельский, Михаил Васильевич Горбатый и Михаил Юрьевич Захарьин, которые возглавляли Большой полк судовой рати и командовали всем русским войском. Действовавшей самостоятельно конной ратью командовали воеводы Иван Васильевич Хабар и Михаил Семенович Воронцов. Вместе с ними в поход должны были идти особо доверенные лица великого князя Иван Юрьевич Шигона Поджогин — имевший скромный чин «сына боярского», но с весомым добавлением «который у государя в думе живет», брат казненного в Казани посланника В. И. Бушмы Поджогина и дьяк Афанасий Курицын.

В поход судовая рать выступила 8 мая 1524 г. (за неделю до Троицына дня). Конная рать — 15 мая (на Троицын день). Международная обстановка складывалась очень удачно для задуманного нападения на Казанский юрт. В это время уже началось наступление на Крым 80-тысячной польско-литовской армии, в ходе которого «литовская, деи, сила Очаков разорила, а взяли, деи, его в два дни». Узнав о затруднительном положении крымского хана Саадет-Гирея и начавшемся вторжения на территорию своего государства русских ратей, Сагиб-Гирей спешно покинул Казань и бежал в Крым, чтобы, пробравшись в Турцию, просить помощи у султана. Но Саадет-Гирей приказал арестовать бежавшего перед врагом брата, назначив на его место своего 13-летнего племянника Сафа-Гирея.

24 августа полки конной рати на том же Итяковом поле у реки Свияги вступили в сражение с казанской армией. В жестокой сече русские воины «многых князей, и мурз, и татар, и черемису, и чювашу избиша, а иных князей и мурз многых живых поимаша».

Судовая рать высадилась под Казанью 3 июля 1524 г. Полки «стали на Цареве лугу обострожився» и, не начиная осады, принялись ждать подхода конной рати. Казанцы, опасавшиеся соединения двух армий, 19 июля атаковали укрепившееся в остроге московское войско. Получив жестокий отпор, они продолжали блокировать не имевших конницы русских воинов в их лагере, время от времени повторяя нападение. Обстановка осложнилась, так как в войске Шах-Али и князя И. Ф. Бельского стали заканчиваться продовольственные запасы. На помощь им из Нижнего Новгорода выступила вторая судовая рать князя Ивана Федоровича Палецкого, имевшего под своим командованием 90 речных кораблей. На каждом струге находилось по 30 русских воинов. По-видимому, резервная флотилия была приготовлена заранее, с целью доставки продовольствия для стоявшей под Казанью армии в том случае, если осада города затянется. По берегу судовую рать сопровождал конный отряд из 500 воинов. Узнав о движении русских кораблей, черемисы подготовили засаду. Первым был уничтожен конный отряд, из состава которого спаслось лишь 9 человек. Затем во время ночной остановки противник атаковал флотилию князя Палецкого. Большинство русских воинов погибло или попало в плен. Лишь немногие корабли и среди них струг воеводы Палецкого ушли и смогли добраться до лагеря Шах-Али под Казанью. Вскоре туда же подошла и конная рать И. В. Хабара и М. С. Воронцова.

15 августа все русские полки соединились и начали осаду города. Однако заметных успехов воеводам добиться не удалось. Оставшиеся вне крепости казанские отряды совершали частые и неожиданные нападения на расположение русских войск. Московская армия находилась в постоянной, изматывающей простых воинов, готовности к отражению новых атак. Вскоре, осознав бесплодность своих усилий, воеводы начали переговоры с татарами, согласившись снять осаду в обмен на обещание прислать казанских послов в Москву для заключения мира.

Поспешное отступление русских войск стало спасительным для Казанского ханства. Вскоре после их отхода на территорию этого государства вторглись ногайские отряды, разорившие южные пределы. Правительство юного хана Сафа-Гирея было остро заинтересовано в установлении мирных отношений с Россией. В ноябре 1524 г. в Москву прибыли казанские послы Аппай-улан и князь Бахты-Кият. Переговоры закончились успешно и стороны заключили договор, единственным условием которого стал перевод на русскую территорию Казанской ярмарки, проводившейся ежегодно 24 июня. В 1525 г. она открылась уже в Нижнем Новгороде. Торговый оборот главной волжской ярмарки значительно упал, что сказалось на прибылях русских и восточных купцов, однако еще больший урон понесло Казанское ханство, богатевшее на транзитной волжской торговле.

Отношения Москвы с Крымом оставались напряженными, но больших походов на Русь хан организовать не мог из-за постоянных усобиц в роду Гиреев. Сорванным оказался уже подготовленный поход 1525 г., когда Саадет-Гирей, двинувшийся к московским рубежам с 50-тысячной армией «царь», уже за Перекопом узнал о мятеже, вновь поднятом одним из его братьев Ислам-Гиреем, и принужден был прекратить поход и вернуться назад. Та же история повторилась в 1526 г.

В Москве постарались воспользоваться усобицами в стане врага и продолжали укреплять южную границу. Сначала в Коломне, а затем в Зарайске начинается строительство каменных крепостей, призванных стать надежным щитом против будущих татарских вторжений.

Первое после трагического 1521 года испытание на прочность русская оборона испытала осенью 1527 г., когда на Русь двинулся «царевич» Ислам-Гирей. К его войску со своими отрядами присоединились «Магмед-Киреев сын, да Юсюп царевич Епанчин сын, да два царевичи Ахмата Хромого дети, да Бахтиязыр мурза, Кайдекеш мырза и иные многие мырзы». Всего в поход выступило 40 тыс. крымских татар. В Москве о начавшемся походе узнали 4 сентября из полученного достоверного донесения: «пришла весть прямая», что «Ислам идет к Ростиславлю и Оку реку хочет лести под Ростиславлем». На следующий день великий князь Василий III «отпустил» на Коломну передовые войска во главе с воеводами Федором Васильевичем Лопатой Телепневым и Иваном Федоровичем Овчиной Телепневым, вслед за которыми выступили другие военачальники. На этот раз русские воеводы не «оплошали» и в «Ысламов приход» под Ростиславлем уже стояли полки князя Василия Семеновича Одоевского, Ивана Ивановича Щетины Оболенского, уже упомянутых князей Ф. В. Лопаты Телепнева и И. Ф. Овчины Телепнева, князя Василия Ивановича Репнина-Оболенского, князя Никиты Дмитриевича Щепина. В сход к этим воеводам пришли с Каширы полки князя Федора Михайловича Мстиславского, князя Федора Васильевича Овчины Телепнева и князя Петра Федоровича Охлябинина. Сверхнадежно, от возможного нападения, была прикрыта казанская «украйна» — войска стояли в Муроме (князь Василий Васильевич Шуйский), Нижнем Новгороде (князь Семен Федорович Курбский), Костроме (князь Михаил Данилович Щенятев) и Чухломе (князь Данила Васильевич Марамук Несвицкий). Население, жившее в окрестностях русских городов, расположенных на пути следования вражеских войск, было собрано в осаду. Спешно укреплялась Москва.

Великий князь с резервными войсками стал лагерем в селе Коломенском, затем также выступил к Оке. Впрочем, подкрепление не понадобились — «перелезть» Оку Ислам-Гирею не дали. 9 сентября татары подошли к реке и попытались переправиться через нее. Однако русские войска «с Ысламом с царевичем билися и стрелялися об реку от утра и до вечера. И от берега татар отбили и многих татар в реце побили». Вслед начавшим отход крымцам были высланы конные полки, у Зарайска настигшие противника. В произошедшем на реке Осетр сражении татары были разбиты. В числе пленных оказался крымский «великий человек» мурза Янглич. 8 октября 1527 г. войска Ислам-Гирея, преследуемые русскими и деморализованные поражением, стали поспешно уходить за Дон. Следствием победы над татарами стала показательная казнь находившегося в Москве посла Саадет-Гирея Чабыка, утопленного по приказу Василия III.