В августе 1517 г. войско Токузак-мурзы перешло русскую границу и «около Тулы и Беспуты начаша въевати». Узнав о нападении татар, воеводы В. С. Одоевский и И. М. Воротынский направили против них отряд Ивана Тутыхина и князей Волконских «и велели им с всех сторон мешати татаром, да быша не въевали, а сами въеводы поидоша за ними на татар». Даже небольшой русский отряд представлял серьезную опасность для татарского войска, разделившегося на «загоны». Мурзы стали отходить в степь, но «наперед их зайдоша по лесом пешие многие люди украйные да им дороги засекоша и многых татар побиша; а передние люди от воевод (отряд И. Тутыхина. — В. В.) приспевше конные начаша татар топтати, а пешие люди украйные по лесом их бити, и Божиим поможением татар многых побиша, а иные многие татарове по рекам истопоша., а иных живых поимаша». В этом летописном сообщении чрезвычайно любопытным представляется участие в вооруженной борьбе местного населения («пеших людей украйных»), организованного в отряды, способные нанести серьезный урон многочисленному противнику, оказав тем самым существенную помощь великокняжеским воеводам. Русские полки настигли татар «на Глутне на лесу и по селом, и по крепостем, и на бродех» и атаковали их. Понеся тяжелые потери, крымцы все же смогли прорваться в степь. В этих боях русским отрядам удалось отбить весь алексинский «полон». Из 20-тысячного татарского войска в Крым вернулось около 5 тыс. воинов: «И те пеши и наги и боси». В ноябре 1517 г. какие-то крымские отряды пытались напасть на северские места, но были настигнуты и разбиты за рекою Сулою войсками князя В. И. Шемячича, приславшего всех захваченных пленных к великому князю в Москву.

Поражение войска Токузак-мурзы вынудило Мухаммед-Гирея временно отказаться от планов подготовки крупного военного похода против Московской Руси. Он объявил, что мурзы ходили в набег на русские земли без его ведома, хотя сам недавно грозил Москве «быть с королем заодин на великого князя». Начать большую войну с Россией Мухаммед-Гирею мешали начавшиеся в ханстве усобицы. Против крымского «царя» выступил младший брат калга (наследник престола) Ахмат-Гирей, которого поддержал бейлик одного из самых знатных татарских княжеских родов — Ширин. Положение в Крыму стабилизировалось лишь в 1519 г., когда погиб мятежный калга, о чем Мухаммед-Гирей не замедлил известить Василия III.

Ослабление крымской угрозы позволило Москве провести серию удачных операций в Литве, однако в 1521 г. на Московскую Русь обрушилось одно из самых страшных татарских нашествий XVI в. Причиной очередного осложнения отношений между Россией и Крымом вновь стала ситуация в Казанском ханстве.

После смерти Мухаммед-Эмина русскому правительству удалось посадить на казанский престол касимовского царевича Шах-Али. 6 января 1519 г. в Казани побывали дворецкий Михаил Юрьевич Захарьин и дьяк Иван Телешов, добившиеся согласия мурз принять из рук Москвы нового хана. В Москву русское посольство вернулось в сопровождении мурзы Аби-базея, князя Булата из рода Ширина, «князя земского» Шайсупа и бакшея Базюки. 1 марта 1519 г. Шах-Али и послы дали Василию III клятву верности «за всех людей Казанские земли», а 8 марта отправились в Казань в сопровождении князя Дмитрия Федоровича Бельского, Михаила Юрьевича Захарьина и дьяка Ивана Телешова. В апреле этого же года Шах-Али взошел на престол. Город и все ханство согласились принять избранника Москвы без войны. Новый хан стал править Казанской землей в полном согласии с находившимся при нем русским послом — сыном боярским Василием Юрьевичем Бушмой Поджогиным.

Восстановление русского протектората вызвало резкое неприятие у огланов и мурз, стремившихся к союзу с Крымом, власти которого законным наследником Казанского юрта считали Сагиб-Гирея, сводного брата умерших Мухаммед-Эмина и Абдул-Латифа. На руку им сыграла явная непопулярность Шах-Али среди простого народа, отмеченная еще Сигизмундом Герберштейном. Имперский дипломат отметил, что на престоле Шах-Али пробыл лишь 4 года (в действительности — 3 года), «встречая в своих подданных сильную ненависть и отвращение к себе. Это усиливалось еще от безобразного и слабого телосложения, ибо он был человек с выдающимся брюхом, с редкой бородою и почти женским лицом; все это показывало, что он отнюдь не пригоден к войне. Вдобавок к тому же, он презрел и пренебрег расположением своих подданных, был более надлежащего предан государю Московскому и полагался на иноземцев более чем на своих». Таким образом, в Казани возник заговор, во главе которого встал оглан Сиди, отправивший в Бахчисарай царевичу Сагиб-Гирею приглашение занять казанский трон, выступив против Шах-Али и русских. В апреле 1521 г. Сагиб-Гирей подошел к Казани с небольшим отрядом Мертек-мурзы, насчитывавшим всего 300 воинов. В городе вспыхнуло подготовленное «князями коромольниками» восстание. Находившийся в Казани русский отряд был перебит, великокняжеский посол В. И. Бушма Поджогин и русские купцы задержаны, Шах-Али с гаремом и немногими слугами изгнан. В мае 1521 г. Шах-Али оказался в Москве, где ему устроили торжественную встречу.

Сагиб-Гирей являлся полной противоположностью Шах-Али, воплощая идеал казанцев о мужественном и воинственном правителе, непоколебимом враге «гяуров». Оказавшись на престоле, он объявил войну Московскому государству. Новый хан договорился о совместных действиях с братом, крымским «царем» Мухаммед-Гиреем, поднявшим свои войска в поход.

О приближении большой войны в Москве знали и срочно выдвинули к южным границам войска. Во главе полков, вставших в Серпухове, находились князь Дмитрий Федорович Бельский, князь Василий Васильевич Шуйский, Иван Григорьевич Морозов-Поплевин. Каширской ратью командовали князь Иван Данилович Пенков и князь Федор Васильевич Лопата Оболенский. Тарусу прикрывало войско князя Михаила Даниловича Щенятева и Ивана Михайловича Воротынского. В Коломне стояли отряды князя Юрия Андреевича Хохолкова и Никиты Михайловича Кутузова-Клеопина. На Угре должны были обороняться полки князя Василия Семеновича Одоевского, князя Семена Дмитриевича Щепина Оболенского и Андрея Никитича Бутурлина. На восточном рубеже войска под командованием князя Петра Дмитриевича Ростовского и Михаила Семеновича Воронцова встали в Мещере. Неподалеку от них на реке Мокше находились с полками князь Иван Михайлович Троекуров и князь Василий Ковер Кривоборский. В Муроме — князь Юрий Дмитриевич Пронский, князь Иван Иванович Щетина Оболенский, окольничий Андрей Васильевич Сабуров), в Нижнем Новгороде — князь Андрей Дмитриевич Курбский и Федор Юрьевич Щука Кутузов. Войска, сосредоточенные в Рязани подчинялись рязанскому наместнику Ивану Васильевичу Хабару Симскому. Отряд Ивана Шамина был выдвинут к Стародубу.

Однако выбранная московскими воеводами тактика пассивной обороны на рубежах не помогла — слишком значительными были силы врагов. Наиболее опасным стало Московское направление, где наступал крымский хан Мухаммед-Гирей, к которому присоединился литовский воевода Евстафий Дашкевич. Пройдя Муравским шляхом между верховьями Ворсклы и Северского Донца, 100-тысячное крымско-литовское войско достигло Быстрой Сосны и, обходя Тулу, повернуло к границам Рязанской земли. Именно здесь неприятельская армия вторглась в русские пределы и, не останавливаясь, 28 июля 1521 г. подошла к реке Оке в окрестностях Коломны, где никто не ожидал их появления. Именно здесь татары «перелезли» Оку, вынудив находившийся в Коломне небольшой русский гарнизон, под командованием князя Юрия Андреевича Хохолкова, укрыться в своей крепости. Подоспевшие с большим опозданием к месту переправы от Серпухова и Каширы великокняжеские полки были разбиты, по-видимому, поодиночке, находившейся на московской стороне Оки огромной татарской армией. О тяжелых потерях, понесенных русскими войсками в этих боях, свидетельствует гибель великокняжеских воевод Ивана Андреевича Шереметева, князя Владимира Михайловича Карамышева Курбского, Якова Михайловича и Юрия Михайловича Замятниных и пленение князя Федора Васильевича Лопаты Оболенского. Главнокомандующим выдвинутой в южные города армией был молодой князь Дмитрий Федорович Бельский, который не прислушивался к советам находившихся у него в подчинении старых опытных воевод и бросал полки в бой на переправы у Коломны без всякой надежды на успех.