Изабелла и Фердинанд получили посланное с Диего Мендесом донесение Колумба о его путешествии еще до возвращения Адмирала в Испанию, но оно не произвело на них впечатления, так как ничего интересовавшего их в нем не было. Возможно, поэтому они не удостоили его обычным приглашением прибыть ко двору для личного доклада. Но, видимо, более серьезной причиной этому была еще ранее начавшаяся тяжелая болезнь королевы. Изабела скончалась в Сеговии всего через три недели после завершения последнего плавания Колумба. Он глубоко переживал ее смерть, сознавая, что в ней он потерял своего главного сторонника и покровителя. Именно благодаря ее заинтересованности и поддержке Адмирал смог осуществить свою «безумную» идею и совершить все свои замечательные плавания, ознаменовавшие открытие новых земель в Новом Свете.

Теперь Колумб поселился в Севилье, сняв для себя отдельный дом. Он продолжал болеть и переживать свое игнорирование со стороны королевского двора. Он смог получить полагавшуюся ему часть золота, собранного в последнем плавании, вернуть вызволенное из рук Бобадильи богатство, привезенное ему Карвахалем, а также те большие деньги, которые были переданы с Эсапаньолы. Адмирал стал действительно богатым человеком и мог оставить большое наследство своим сыновьям, но считал, что ответственные правительственные чиновники его обделяли, нарушая его соглашения с королями под их прикрытием. Поэтому он энергично продолжал свою многолетнюю тяжбу с короной, отстаивая свои, как он считал, законные интересы.

Однажды Адмирала навестил уже известный тогда его соотечественник Америго Веспуччи, бывший в ту пору на службе испанской короны и побывавший в Индиях. В письме к своему сыну Диего Колумб доброжелательно отозвался об этом человеке, именем которого всего лишь через один год на одной из карт открытых им земель будет обозначено название нового континента.

К маю 1505 года Колумб почувствовал себя несколько лучше, чтобы предпринять верховую поездку на север Испании в Сеговию, где продолжал находиться Фердинанд. Король оказал великому мореплавателю прием, достойный его высокого положения, и предложил назначить судью-посредника для рассмотрения его неурегулированных претензий к короне, но при условии отказа от его самых высоких титулов вице-короля и Адмирала. Фердинанд пытался также склонить Колумба к отречению от всех его титулов и привилегий, предоставленных ему по ранним соглашениям, в обмен на большое поместье и крупную пожизненную ренту. Однако гордый генуэзец решительно отказался от этих предложений, считая их несправедливыми и нечестными, твердо настаивая на соблюдении короной взятых по отношению к нему письменных обязательств, скрепленных королевской печатью. Фердинанд предал забвению дело Колумба, который проследовал за ним потом в Саламанку и Вальядолид, но Адмирал продолжал верить в неизбежность торжества справедливости и, составляя свое завещание, включил в него и распоряжения, основанные на удовлетворении его иска перед короной.

Прошел еще целый год в ожидании королевского решения, когда в Испанию вернулась принцесса Хуана, бывшая замужем за герцогом Бургундии Филиппом Красивым. Ее приезд был связан с получением после смерти Изабеллы материнского титула королевы Кастилии. Колумб, к которому Хуана вслед за матерью относилась с определенной симпатией, рассчитывал на ее содействие в своем деле перед короной. Но к этому времени он уже был прикован к постели и не мог покинуть свое скромное жилище в Вальядолиде, что и побудило его отправить на встречу с принцессой брата Бартоломео. Пока Бартоломео находился в поездке, состояние Адмирала заметно ухудшилось, и 19 мая 1506 года он выразил свою последнюю волю, завещая своему старшему сыну Диего свое основное наследие, включая главные титулы, поручив ему по своему усмотрению позаботиться о всех остальных родственниках. 20 мая Колумбу стало еще хуже. К нему прибыли сыновья Диего и Фердинанд, младший брат Диего, верные соратники Диего Мендес и Бартоломео Фиески и ряд друзей. Вызванный родными священник отслужил молебен, а после заключительной молитвы великий первооткрыватель скончался.

Похороны гениального мореплавателя, открытия которого сделали Испанию самой богатой и огромной империей того времени и радикально изменили историю всего человечества на века, были игнорированы короной и верховными чинами церкви. Он был похоронен во францисканском монастыре Вальядолида, но впоследствии его останки перезахоронялись на Эспаньоле и Кубе и лишь потом снова вернулись в Испанию.

Хотя Новый Свет с 1507 года называется Америкой, 12 октября каждого года — день высадки великого мореплавателя и первооткрывателя на острове Гуанагани — празднуется во всех странах этого континента как день Колумба, как день открытия Америки. Христофор Колумб умер, веря, что земли, которые он открыл, были восточной оконечностью Индии. И, конечно, он не мог иметь никакого представления о размерах того гигантского континента, который встретился ему на пути.

В 1496 году Христофор Колумб еще с немалыми трудностями пытался вернуть к себе расположение испанских монархов после возвращения из своего второго плавания, омраченного бунтом на Эспаньоле, и добиться их разрешения на организацию третьей экспедиции в Индии, когда до них стали доходить сообщения от их посла в Лондоне, что английский король готовится в скором времени направить свою флотилию через Атлантику в поисках короткого морского пути в Китай и Индию. Эти сообщения имели под собой твердые основания, и уже довольно скоро в западных странах Европы стало широко известно о том, что такое плавание началось около 20 мая 1497 года. Как упоминалось выше, это обстоятельство подтолкнуло Изабелу и Фердинанда удовлетворить просьбу Колумба, и в 1498 году он смог в третий раз отправиться через океан.

Хотя король Англии Генрих Седьмой дал разрешение составить экспедицию из 4—5 судов полностью за счет ее организатора и руководителя, в океан вышло по неизвестным истории причинам всего одно. Им командовал сам автор идеи короткого маршрута в северных широтах Атлантики капитан Джон Кабот, который и финансировал это плавание.

Джон Кабот — это англицизированный вариант фамилии ее носителя, поскольку он был итальянцем, но его настоящая фамилия, как и многое из биографии этого смелого и замечательного мореплавателя, до нас не дошли. Известно, однако, что он родился около 1453 года, вероятно, в Генуе, то есть в том же месте и почти в то же время, что и Колумб. Когда он был еще мальчиком, его семья вместе с отцом переехала в Венецию, где он прожил более 20 лет, занимался продажей недвижимости, а затем участвовал в торговых морских плаваниях, и где женился на местной женщине. По некоторым сведениям, в 1493 году он находился в Испании в поисках королевской поддержки вначале в строительстве дамбы в Валенсии, а затем и в нахождении более короткого пути в Индию, чем открытый Колумбом, но его идеи приняты не были. Возможно, что Джон Кабот находился и в Барселоне при победоносном возвращении Колумба из его первого плавания и что даже оба соотечественника-морехода там тогда встретились. Получив отказ на поиск более короткого пути в Индию и в Лиссабоне, Джон Кабот направляется со своим предложением в Англию.