Встревоженные многочисленными проявлениями протестов со стороны колонистов — а некоторая часть из них просто клеветала на Колумбов в попытке оправдать собственное разнузданное поведение, в том числе те, кто постоянно возвращались с острова, — монархи направили для наведения там порядка своего специального представителя Франсиско Бобадилью, предоставив ему неограниченные полномочия в отношении как всех людей, так и собственности. Это распоряжение касалось и братьев Колумбов.

Бобадилья прибыл в Санто-Доминго в августе 1500 года, когда в городе находился только мягкий младший из Колумбов Диего, а его братья занимались делами в отдаленных районах Эспаньолы. Не дожидаясь возвращения Адмирала и его объяснений, королевский представитель взял под свой контроль укрепленный форт и управление колонией, посадил Диего в заключение на своем флагмане и наложил арест на всю собственность Колумбов. К необузданной радости поселенцев, он объявил о полной свободе сбора золота на всем острове. Став фактическим главой острова, Бобадилья нагло вызвал к себе Адмирала из провинции, а при послушном его появлении тут же приказал надеть на него наручники и бросить в городскую тюрьму. Христофор Колумб имел возможность передать брату Бартоломео, находившемуся с надежным войском внутри острова, вернуться в столицу и освободить их с братом, но отказался это сделать перед внушительными полномочиями Бобадильи. Следуя совету старшего брата, Бартоломео сдался на милость распоясавшегося представителя королей и тут же был отправлен им в тюрьму.

Собрав все необходимые сведения против братьев Колумбов, Бобадилья решает их отправить под суд в Испанию. В начале октября 1500 года закованные в кандалы Христофор, Бартоломео и Диего отплыли на двух разных каравеллах из Санто-Доминго и после удивительно быстрого перехода уже в конце того же месяца сошли по-прежнему в цепях в порте Кадиса. Отсюда вместе с тюремщиком Адмирал был перевезен в Севилью, где был помещен в один из монастырей. Вся эта ужасно обидная, унизительная и несправедливая история глубоко ранила Колумба, но он послушно выполнял, как он считал, волю монархов и смиренно ожидал вызова к королевскому двору. Это тяжелое ожидание продолжалось целых шесть недель, когда с прибытием вызова с братьев Колумбов по распоряжению монархов сняли железные цепи.

Монархи приняли трех братьев, у которых на руках еще сохранялись следы их длительного пребывания в цепях, в своем дворце в Гренаде, Здесь же Христофор встретился и со своими сыновьями. Изабелла и Фердинанд говорили с ним мягко и доброжелательно, обещая восстановить справедливость и вернуть ему все привилегии. Но проходили недели и месяцы без выполнения данных королями обещаний. Адмирал собирал все необходимые документы и буквально обивал пороги разных учреждений, отстаивая предоставленные ему по соглашению с монархами права. После восьми месяцев таких унизительных хождений Колумб получил еще один сильнейший удар от своих королей: его пост главы администрации Эспаньолы был ими передан ее новому губернатору в лице Николаса Овандо. Ему, однако, удалось сохранить теперь уже выхолощенные содержания титулы Вице-короля и Адмирала, а также направить с флотилией Овандо своего полномочного представителя на Эспаньолу, чтобы вернуть захваченные Бабадильей у него и его братьев принадлежавшие им деньги и собственность. Воспрянув немного духом, Колумб попросил королей предоставить ему возможность совершить четвертое плавание в Индии. Через несколько недель монархи неожиданно решили удовлетворить эту просьбу Адмирала.

Четвертое, ставшее последним, плавание Христофора Колумба в Индии началось 3 апреля 1502 года из Севильи. Разрешение на него было дано неожиданно быстро — всего через две недели после представления официального запроса королям. Сама же подготовка к путешествию на этот раз тоже заняла примерно такой же удивительно короткий срок, что говорило о той спешке, с какой Адмирал стремился продолжить свои открытия и наверстать драгоценное время, потерянное в длительных хождениях по правительственным инстанциям для восстановления его законных прав. В эту он был довольно стар для той эпохи. Его мучил болезненный артрит, досаждали и другие недуги, но великий мореплаватель и исследователь был рожден для хождения по морям и открытия новых земель и поэтому не мог долго оставаться без любимого нелегкого дела несмотря на ухудшение здоровья. Ведь в Индиях оставалось еще столько незавершенного, столько неоткрытых земель и богатств! Но главной целью этой новой экспедиции был поиск пролива между Кубой, которую он по-прежнему считал восточной оконечностью Азии, и открытым им в третьем плавании континентом. Его самой большой опорой в этом сложнейшем из всех походов стал брат Бартоломео, которого он против его воли уговорил отправиться вместе с ним. На флагманском судне «Ла Капитана» с Адмиралом отправился и его младший сын Диего, которому было всего 12 лет.

Хотя в последние несколько лет некоторые мореходы уже самостоятельно начали обследовать часть северо-восточного атлантического побережья нового континента к югу от залива Парна и его карибский берег к востоку от него, все морское пространство к северу, западу и юго-западу от Кубы еще ожидало своих первооткрывателей. Достижение главной поставленной цели четвертого плавания Колумб решил начать с морского района в юго-западном направлении от этой земли. Выйдя из Кадиса, флотилия из четырех каравелл зашла на Канарские острова, а затем проследовала примерным маршрутом второго плавания к Малым Антилам и пересекла океан всего за 21 день. 15 июня Адмирал уже прибыл на соседнюю с Доминикой Мартинику, откуда через три дня отдыха и пополнения запасов отправился в Санто-Доминго, где парусники бросили якоря на внешнем рейде через две недели спокойного перехода по открытой ранее трассе.

Хотя Изабелла и Фердинанд запретили Колумбу посещать Эспаньолу — его номинальное вице-королевство — во избежание возможных конфликтов с ее новым губернатором Овандо, неожиданно возникшие обстоятельства заставили его обратиться с посланием к этому надменному и грубому правителю острова. Этот шаг объясняется тем, что еще на дальних подступах к Эспаньоле великолепное понимание погодных условий и горький опыт пережитых страшных штормов в Карибском море подсказали Адмиралу приближение мощного и опасного урагана. Ему было известно, что Овандо уже подготовил к отправке в Испанию огромную флотилию из 29 каравелл с большим грузом золота во главе с прекрасным капитаном Антонио Торресом. В качестве ее главного пассажира домой отправлялся закончивший свою грязную работу на острове специальный королевский представитель Бобадилья, который так жестоко и несправедливо расправился с братьями Колумба два года до этого. Желая предупредить губернатора о предстоящем очень опасном урагане и сласти собственные каравеллы от надвигавшегося бедствия, Адмирал послал на берег капитана Террероса с соответствующим письмом.

Надменный самодур Овандо не только игнорировал предупреждение и просьбу ненавистного ему иностранца, но и подверг его прогнозы публичному осмеянию перед своими подчиненными Колумб получил отказ в своей просьбе, а огромная флотилия с ценным грузом была отправлена губернатором в Испанию. В поисках спасения своих парусников Адмирал направился с ними далее на запад вдоль южного берега острова и довольно скоро нашел небольшую бухту. Не прошло и двух дней, как на Эспаньолу и ее побережье обрушился один из тех чудовищной силы ураганов, которые время от время потрясают Карибское море, вызывая огромные разрушения и гибель. Даже защищенные бухтой каравеллы Колумба испытали на себе невероятную мощь взбесившейся стихии, и трое из них были сорваны с якорей и вынесены в бушующее море. Но их капитаны, одним из которых был проявивший большое мужество и опыт Бартоломео Колумб, смогли успешно справиться с постигшим их испытанием, избежав серьезного ущерба для каравелл. Флагманский парусник «Ла Капитана», на котором находился Адмирал со своим сыном Диего, оказался более прочно прикреплен кабелями и удержался на стоянке. Затем все четыре судна воссоединились в другой бухте в 50 милях к западу от Санто-Доминго.