Начинавшиеся как нарушения королевских и адмиральских распоряжений со стороны отдельных испанцев или их отрядов бесчинства пришельцев по отношению к местному населению теперь обретали характер преднамеренной полит тики, что заставило тайно встать на путь вооруженной борьбы за свое выживание. В конце марта 1494 года один из местных вождей по имени Гуатигуана собрал в центре острова большое войско с намерением двинуться на Изабеллу. Узнавшие об этом испанцы решили предупредить нападение на свое поселение и первыми вышли навстречу индейцам. Во главе этого отряда из 200 вооруженных пехотинцев, 20 всадников и двух десятков атакующих злых собак, как это ни печально констатировать, ехали Адмирал, его брат Бартоломео, а также лихой и жестокий Алонсо Охеда. Именно он был впереди отряда конницы, которая в сопровождении своры разъяренных собак набросилась на практически беспомощных перед такой атакой индейцев и нанесла им сокрушительное поражение. Так состоялась первая настоящая битва между индейцами и европейцами. Не удовольствовавшись этой легкой победой, неудержимый в начавшейся расправе Охеда разыскал и взял в плен смелого и воинственного касике Каонабо, который около года до этого уничтожил первое испанское поселение Навидад в отместку за злодеяния его жителей.

Затравленные жестокими преследованиями тайно стали уходить в самые удаленные от испанцев районы острова, но и там им удалось скрываться недолгое время. Чувствуя свое неоспоримое преимущество и безнаказанность перед совершенно запуганными тайно, пришельцы начали довольно быстро растекаться по Эспаньоле, захватывая и осваивая все новые районы в поисках золота. Сам Адмирал счел для себя целесообразным совершить победоносное шествие по всему острову, где уже через несколько месяцев «наведения порядка» любой испанец мог появляться как хозяин в любом его месте. С целью упрочения завоевания Эспаньолы по указанию Колумба в ее разных точках были построены укрепленные форты, откуда вооруженные испанцы совершали вылазки, принуждая загнанных и запуганных местных жителей платить им золотую дань.

В этот же период Адмирал приступил к введению совершенно бесчеловечной системы под названием «репартимьентос», которая предусматривала бесплатное наделение колонистов большими, а иногда просто огромными земельными наделами вместе с проживающими на них индейцами, превращая их в самую настоящую собственность пришельцев. О королевских указах, предусматривавших доброе обращение с местными жителями и их крещение в христианство, в практике начавшейся жадной колонизации было хорошо и удобно забыто. Индейцы быстро гибли от жестоких преследований, безудержной эксплуатации, голода и косивших их непривычных европейских болезней. Менее через 40 лет после прибытия испанцев на Эспаньолу, когда на ней насчитывалось примерно 250 000 тайно, их оставалось менее 500 человек. Система репартимьентос оказалась настолько живучей и привлекательной, что испанцы впоследствии распространили ее практически на все завоеванные ими территории Нового Света.

Пока Адмирал «наводил порядок» на Эспаньоле, вернувшийся в Испанию Маргарит и его приспешники продолжали раздувать клеветническую кампанию против него и его братьев. Дело со становлением колонии на острове шло в целом довольно плохо. Несмотря на введение системы репартимеьнтос и предоставляемые ею блага, немалое число колонистов рассматривали свое пребывание здесь временным, стремясь побыстрее приобрести золото и вернуться в Испанию. Руководствуясь этими соображениями, они не хотели возделывать поля или сады, что в условиях высокого плодородия и богатства окружающей земли вело их к полной зависимости от метрополии в каждодневном питании. Огромное расстояние и дороговизна доставки продуктов из Испании делала их нехватку почти постоянной стороной быта. Многие колонисты болели и недоедали, лекарств недоставало, золота для большинства тоже не находилось. Разочарование и недовольство среди них ширились. При первой же возможности многие из них стремились найти место на каравеллах, чтобы вернуться в Испанию. Вместо 1200 человек, прибывших на остров в 1493 году, к октябрю 1495 года на нем оставалось лишь около 650 человек.

Именно в это время вместе с четырьмя каравеллами с провиантом на Эспаньолу из Испании прибыл специальный представитель королей. Хуан Агуадо — бывший колонист, вернувшийся ранее с капитаном Торресом в родные края, — теперь имел высочайшее поручение расследовать положение на острове и сделанные против братьев Колумбов жалобы и обвинения. Осознав, наконец, всю серьезность сложившегося положения, Адмирал поспешил отправиться в Испанию, оставив вместо себя брата Барголомео. 10 марта 1496 года он отплыл на испытанной «Нинье» в сопровождении небольшой каравеллы «Индиа», собранной на Эспаньоле из остатков разбитых ураганом других судов. На них в страшной тесноте разместились 225 испанцев и 35 рабов-таино. Торопясь ускорить возвращение, Колумб решил избрать самый короткий по расстоянию маршрут и направился к Гваделупе, где собирался пополнить запасы перед выходом в открытый океан. Однако преодолевая встречные ветры и течения, этот переход потребовал почти целый месяц. На самом же острове испанцы были встречены воинственными карибами, которых они буквально принудили дать им некоторое местное продовольствие, взяв в плен нескольких заложников.

Каравеллы смогли покинуть живописную, но негостеприимную Гваделупу только 20 апреля и сразу же встретились с сильным встречным ветром, который так быстро доставил флотилию второго плавания в Индии осенью 1493 года. Почти целый месяц тяжелого перехода при полуголодном существовании понадобился Адмиралу, чтобы вывести суда к югу от Азорских островов, где они удачно подхватили западный ветер, который значительно ускорил их продвижение к берегам Испании. За эти три последние недели пути испанцы так сильно страдали от голода, что несколько раз серьезно обсуждали вопрос о том, чтобы начать есть нескольких прихваченных на Гваделупе карибов. Лишь решительное вмешательство Колумба предотвратило такое людоедство со стороны окончательно изголодавшихся европейцев.

Это труднейшее плавание через океан завершилось для двух истрепанных каравелл и их до безумия голодных экипажей в бухте Кадиса 11 июня 1496 года, откуда огромная флотилия Адмирала с радужными надеждами и сытыми желудками вышла в Атлантику два года и девять месяцев тому назад. С точки зрения открытия новых островов, включая многочисленный Малый Антильский архипелаг, Пуэрто-Рико, Ямайку и южное побережье Кубы, Колумб мог испытывать большое удовлетворение итогами своего второго путешествия. Однако во всех остальных задачах, поставленных перед ним его суверенами, это плавание было скорее совсем неудачным: Китай или Япония обнаружены не были; колония Изабела оказалась нежизнеспособной, и ей уже нужно было искать срочную замену; больших залежей золота на острове тоже не оказалось; обращение тайно в христианство уступило их порабощению и уничтожению, а недовольство действиями братьев Колумбов и жалобы на них со стороны колонистов превратились в такой громкий поток, что короли стали серьезно подумывать над тем, чтобы полностью прекратить с ними отношения. Удрученный этими событиями Колумб при прибытии в Кадис надел на себя в порядке покаяния грубое платье монаха-францисканца и, отказываясь от светских приглашений, посещал религиозные заведения Севильи, в тревоге ожидая королевского вызова прибыть ко двору для обсуждения сложившегося серьезного положения в Индиях.