После новогодней передышки Колумб продолжил обратный путь на запад вдоль негостеприимного берега Панамы в поисках места для основания фактории и 6 января обнаружил устье реки, которую в связи с выпавшим на тот день праздником Богоявления назвал Белен, то есть Вифлеем. Несколько дней спустя немного далее на запад корабельные лодки во главе с Бартоломео Колумбом открыли еще одну реку под названием Верагуа, по которой они поднялись вверх по течению, где обнаружили индейское поселение и наличие у его жителей золота. Вернувшись сюда через несколько дней, группа Бартоломео с помощью только своих ножей могла набрать в земле неожиданно много кусочков золота. Эта находка определила решение Адмирала основать на холме в устье реки Белен торговый пост с названием Санта-Мария-де-Белен, где он собрался оставить группу людей во главе с Бартоломео, а самому вернуться в Испанию за провиантом и колонистами.

Исходя из этого, все каравеллы благодаря сильным дождям и возникшему наводнению удалось ввести через песчаную косу в устье реки, где началось строительство укрепленного форта. Надо сказать, что выбранное Колумбом место торгового поста было чрезвычайно неудачным, так как весь окружавший его район подвергался огромному количеству осадков и сильным наводнениям, не говоря уже о невероятном количестве москитов и свирепствующей здесь малярии. Кроме того, европейцы не смогли сохранить хорошие отношения с хозяевами края. Пока продолжались строительные работы, испанцы небольшими группами стали скрытно проникать в индейское поселение золотоносного района, где касике Кибиан и его племя первоначально встретили пришельцев довольно дружелюбно, и силой оружия отнимать золото и женщин. Возмущенные таким поведением непрошеных соседей, индейцы стали готовиться к ответному удару по форту, но испанцам удалось узнать об этих планах и заблаговременно поймать в засаде Кибиана и около 30 его соплеменников.

Однако касике и большинству индейцев вскоре удалось бежать из плена и возглавить нападение на форт. Оно произошло как раз в то время, когда испанцы только закончили перетаскивание трех из четырех каравелл перед их отплытием в Испанию через обмелевшую песчаную косу речного русла в море и прощались с остающимися вместе с одним из парусников соотечественниками. Первую атаку индейцев 20 поселенцам с их овчаркой удалось отбить. Но отошедшие от форта туземцы обнаружили лодку испанцев во главе с капитаном флагмана Диего Тристаном, который возвращался по реке с последними пополнениями запасов воды к уходившим каравеллам Кибиан и его люди напали на лодку и убили всех, кто в ней находился, за исключением одного спасшегося в суматохе человека.

Теперь индейцы снова стали окружать форт, и экипажи стоявших в открытом море кораблей быстро отправились на берег для оказания помощи своим соотечественникам. В разгар этих событий Адмирал оказался на своей «Капитане» совершенно один, страдая от малярии. Несмотря на очень плохое состояние, он забрался на самую высокую мачту и стал кричать всем на берегу вернуться на суда, но из-за страшных непрекращавшихся воинственных воплей индейцев его никто не слышал. Не имея другого выхода, он посылает одного из испанцев с другой каравеллы добраться до берега вплавь, чтобы передать приказ брату Бартоломео. Прекрасный пловец Педро дэ Лемесна возвращается к Адмиралу с просьбой от брата о помощи в немедленной эвакуации всего форта. Но у Колумба оставалась всего одна лодка, которая к тому же была слишком глубокой для преодоления песчаной косы. Выход был найден смелым и смекалистым Диего Мендесом, который и ранее и потом проявлял свои выдающиеся качества на благо экспедиции в очень трудных обстоятельствах. Теперь он смог быстро построить плот, на котором все испанцы вместе с их запасами и вещами были переправлены на каравеллы.

Оставшееся в устье реки судно пришлось оставить вместе с покинутым фортом. Было 16 апреля, совпавшее с днем Пасхи. Каравеллы подняли якоря и взяли курс на Санто-Доминго.

Убедившись в предыдущие путешествия в том, как невероятно сложно и трудно двигаться на восток в северной части Карибского моря, преодолевая встречные ветры и течения, Адмирал решил двигаться к Эспаньоле вдоль южного берега нового материка в восточном направлении до примерного меридиана Санто-Доминго, а уже затем подняться к нему на север. Флотилия добралась всего лишь до Пуэрто-Бельо, когда стало очевидно, что проеденное червями дно каравеллы «Бискаина» пропускало слишком много воды, чтобы всем экипажем успевать откачивать и вычерпывать из нее воду. «Бискаину» пришлось покинуть, разместив ее людей на двух оставшихся парусниках, у которых течи становились тоже все больше. 1 мая путешественники, бессменно трудившиеся над откачкой набиравшейся в судах воды, оказались у большого материкового выступа, на котором сегодня проходит граница между Панамой и Колумбией и который называется мыс Тибурон. Здесь береговая линия делает крутой поворот на юг, что побудило лоцманов и капитанов прийти к заключению, что экспедиция уже вышла к востоку от Гваделупы. Они настояли перед разбитым малярией и артритом Адмиралом немедленно изменить курс на север. Больной Колумб не нашел в себе силы сопротивляться настойчивым требованиям своих людей и дал согласие на их предложение.

В тот же день флотилия оставила континент за кормой и двинулась в северном направлении, а через 12 дней она уже оказалась среди чрезвычайно трудных для навигации мангровых зарослей архипелага, названного Адмиралом в ходе второго плавания Садами Королевы. Другими словами, серьезно ошибшиеся в своих расчетах лоцманы привели каравеллы именно в те воды, которых и хотел избежать Колумб. Провиант практически совершенно закончился, люди теряли последние силы, а оба парусника из-за растущих течей едва держались на плаву, несмотря на непрерывную работу команд по откачке опасно поднимавшейся воды.

Сильный встречный ветер не позволял кораблям продвигаться на восток в течение шести дней, которые им пришлось проводить в небольшой гавани у одного из островков. Затем ветер ослабел, и дуэт теряющих силы парусников возобновил свои мучительный путь вдоль южного берега Кубы. Так они тащились еще три недели, но к 10 июня бухта Сантьяго по-прежнему еще оставалась значительно на востоке. Положение становилось все более серьезным, и думая теперь уже о спасении жизней, Адмирал решает выйти дальше в море в надежде подхватить боковой ветер и проскочить через пролив между Кубой и Эспаньолой к ее западной оконечности Тибурон. Но когда до этого мыса оставалось чуть более 100 миль, на каравелле «Бермуда» вода стала прибывать так быстро, что Колумб приказал развернуть каравеллы на Ямайку, на которую при имевшемся резвом попутном ветре они могли прийти значительно быстрее. 25 июня гибнувшие каравеллы достигли залива Санта-Глориа, который Адмирал открыл в ходе своего второго плавания. Люди были спасены.

Их сейчас оставалось 116 человек, которые разместились на палубах двух неспособных больше плыть парусников в кое-как слепленных каморках, покрытых от беспощадного солнца пальмовыми ветками. Самое главное теперь заключалось в нахождении еды. Совсем недалеко от лежащих на береговом песке каравелл находилось поселение дружелюбно настроенных тайно, но понимая жизненно важное значение сохранения с ними хороших отношений, Колумб запретил кому бы то ни было общаться с ними без его разрешения. Смелый и ловкий Диего Мендес вызвался отправиться на поиски продовольствия в сопровождении еще трех инициативных людей. Эта четверка смогла пересечь остров почти до его восточной оконечности, где им удалось купить довольно большое каноэ, которое с нагруженной до предела провизией они доставили к месту стоянки, к великой радости 112 давно изголодавшихся соотечественников. Находчивому Мендесу удалось также договориться о покупке продуктов у индейцев на будущее по согласованным ставкам оплаты в обмен на испанские мелкие украшения и безделушки.