Вожделенное разрешение было вскоре получено, и уже в мае 1499 года его три каравеллы, снабженные на средства севильских купцов, вышли в море из небольшой гавани порта Санта-Мария недалеко от Кадиса. Среди тех, кто участвовал в этой авантюре Охеды, были флорентийский банкир и судоторговец Америго Веспуччи, проживавший в то время в Севилье, представляя интересы своей фирмы, и ветеран первых двух плаваний Колумба замечательный мореплаватель и картограф Хуан де Ла Коса.

Вскоре после выхода в море обнаружилось, что одна из каравелл вела себя довольно ненадежно, и продолжать дальнее плавание с ней было опасно. Нетерпеливый и раздражительный Охеда был настолько раздосадован ее проблемами, что решил вернуться в Санта-Марию. В полном соответствии со своим горячим темпераментом и безответственным поведением он захватил в порту хороший мореходный парусник, оставив вместо него собственное непригодное судно, и снова отправился в путь. Этот успешно проведенный пиратский маневр вдохновил его автора на новый: неожиданно нагрянув в портовый город Уэлва, он просто захватил в нем еще одну каравеллу для укрепления своей флотилии. Разбойнические выходки Охеды на этом не прекратились. Проложив маршрут экспедиции на юг к Канарским островам вдоль побережья Марокко, он стал грабить попадавшиеся по пути суда, поднимаясь на них с группой головорезов под предлогом получения от сердобольных капитанов якобы срочной помощи водой и продовольствием, а после неожиданного вероломного нападения на их экипажи уносил с них все, что могло ему пригодиться. В одном из портов Марокко он выгодно продал исламским врагам Испании заранее приобретенную партию оружия и пороха, а во время стоянки на Канарских островах для пополнения запасов организовал ограбление нескольких местных складов и попытался, правда, на этот раз неудачно, угнать еще одну каравеллу.

Спешно покинув Канары после совершенных там нападений, флотилия направилась через Атлантику, примерно придерживаясь маршрута третьего плавания Колумба. Переход океана оказался удачно быстрым, так как уже через 25 дней пути Охеда достиг нового континента в нескольких сотнях миль к югу от открытого Адмиралом залива Пария. В этих землях до него европейцев никогда не было. Но главная цель этого дерзкого авантюриста заключалась в нахождении колумбовского Жемчужного берега и богатой жемчугом Маргариты, поэтому от места встречи с новым континентом он начал подниматься вдоль его покрытой буйной тропической растительностью берегов на север. На этом маршруте он вместе с Америго Веспуччи и Хуаном де Ла Коса оказывается первооткрывателем нескольких устьев могучей и полноводной Ориноко. На языке населявших ее берега индейцев ее название означало «место, где нужно грести веслами». Следуя далее, Охеда проходит обследованный Колумбом залив Пария. Здесь он в своем обычном стиле попытался силой заставить местных карибов обеспечить флотилию продовольствием, но получил достойный отпор и после этой неудачи вывел суда в Карибское море, направляясь к острову Маргарита.

Охеда стал первым европейцем, который высадился на этот остров, но его привычные, ничем не спровоцированные агрессивные действия против мирных хозяев Маргариты привели к тому, что они дали ему значительно меньше жемчуга, чем он рассчитывал Отсюда испанцы совершили разгромный рейд на один из близлежащих островов племени карибов, вырвав там большую добычу. Получив здесь все, что удалось захватить, Охеда направляется далее на запад, проходя в районе сегодняшних Арубы, Бонэра и Кюрасао, последний из которых Ла Коса наносит на карту — это были до того не открытые острова. Далее флотилия продвигается в новые воды вдоль континента и затем попадает в огромный залив, у берега которого не на земле, а на сваях располагалась большая деревня. Ее жители для перемещения по ней пользовались каноэ и называли свое поселение Кокивакоа, где вождем был их касике по имени Маракайбо. Испанцы по ассоциации с Венецией назвали ее Венесуэла, что на испанском языке означает «Маленькая Венеция». Это название затем закрепилось за всем окружающим регионом, а впоследствии и за возникшей в этих землях страной. Имя касике Маракайбо, однако, сохранилось за самим заливом и возникшим здесь городом.

Мирные жители сначала отнеслись к белым пришельцам с опасливым подозрением, но затем окружили их каравеллы своими каноэ и даже поднялись на борт. Но вдруг по какой-то тревоге, услышанной с берега, они бросились в воду, а из находившихся рядом каноэ их сородичи начали пускать беспомощные стрелы в большие парусники. Хотя этот обстрел не причинил никакого вреда, Охеда не мог не воспользоваться им, чтобы не учинить настоящую расправу над индейцами: от огнестрельного оружия было безжалостно убито около 20 человек, свыше десятка было взято в плен, а сама состоящая из хилых хижин деревня Маракайбо в поисках золота подвергнулась полному разорению. К счастью для плененных, им удалось бежать, что спасло многих из них от страданий и даже смерти

После этого первого вооруженного столкновения с индейцами континента флотилия Охеды пошла дальше на запад и, обогнув полуостров Гуахира, достигла мыса Вела (Паруса). К этому времени на каравеллах стали давать о себе знать накопившиеся поломки и неисправности, а экипажи начали испытывать нехватку продовольствия, что побудило Охеду повернуть на Санто-Доминго. 5 сентября 1499 года суда подошли к юго-западной части Эспаньолы, которая называлась Харагуа. Сообщение о прибытии флотилии Охеды вызвало немалое беспокойство у находившегося в это время в Санто-Доминго Колумба, прекрасно знакомого с разбойническими повадками своего бывшего капитана.

Чтобы воспрепятствовать мародерству прибывшего отряда, Адмирал направил ему навстречу три каравеллы во главе с бывшим и раскаявшимся повстанцем Рольданом, который по своему характеру напоминал Охеду. Колумб не ошибся в ожидании бандитских действий со стороны Охеды. Тот предпринял, правда безуспешную, попытку возглавить мятежные группы в Харагуа, а затем направиться в Санто-Доминго для свержения Колумба. Встретившись с Рольданом, он создал впечатление, что хочет подняться на борт его каравеллы для ведения переговоров, и, получив согласие, прибыл на лодке со своим сопровождением. Полагаясь на тактику неожиданного нападения доверившегося ему противника, которая столько раз обеспечивала ему успех в пиратских нападениях на суда, Охеда попытался сделать то же самое с Рольданом, но просчитался и был вынужден спешно ретироваться даже ценой потери столь нужной лодки. Вскоре между сторонами было достигнуто соглашение, в соответствии с которым Охеда покинул Эспаньолу в обмен на возвращенную ему лодку.

Следующим объектом нападений этого неуемного в своем разбойничанье идальго стали мирные и гостеприимные индейцы Багамских островов, где он захватил в рабство несколько сот жителей и вместе с ними теперь направился в Испанию, куда прибыл примерно в мае месяце 1500 года. За все его пиратские нападения и разбой по порядкам того времени Охеду должна была ожидать виселица. Однако привезенная им для королей крупная партия жемчуга и всегдашняя поддержка со стороны по-прежнему влиятельного Фонсеки не только избавили этого счастливчика от казни, но и уже летом следующего года обеспечили ему новую монаршую лицензию на продолжение освоения Жемчужного берега с титулом губернатора провинции Кокивакоа по названию открытой им в заливе Маракайбо деревни на сваях.