Четыре каравеллы Ла Косы без приключений преодолели Атлантику по уже хорошо освоенному маршруту Колумба через Канарские острова с выходом на остров Доминика. Отсюда он провел свою флотилию вдоль всего Жемчужного берега в сторону Картахены. Здесь он побывал раньше вместе с первой экспедицией Охеды, но на этот раз он буквально прочесал все побережье, собрав много жемчуга и золота. В великолепной бухте Картахены его флотилия встретила экспедицию братьев Герра, которая искала тех же богатств в той части новых земель, что и Ла Коса. Ко времени этой неожиданной встречи один из братьев Герра был уже убит в схватке с индейцами, а экипажи оставшегося в живых его брата серьезно страдали от цинги. Ла Коса оказал помощь своим соотечественникам более свежими продуктами и средствами борьбы с болезнью, а затем все они объединили силы для нападения на крупное поселение индейцев, располагавшееся на большом острове залива. В результате победы оба отряда полностью разгромили это поселение, взяв немалую добычу жемчугом и золотом и захватив огромное число рабов в количестве около 600 человек.

Их нажива была увеличена новой серией рейдов на индейские поселения вдоль залива Дариен, и только после этого флотилия Ла Косы, переполненная огромными богатствами, после двух лет плавания вернулась в Испанию. Был 1506 год, но неусидчивый и теперь еще более богатый мореплаватель-конкистадор не мог успокоиться и мирно наслаждаться своим благосостоянием. В 1508 году он с энтузиазмом принимает приглашение Охеды снова отправиться в земли Жемчужного берега. В сражении с индейцами у Картахены 28 февраля 1510 года Ла Коса оказался одним из тех 69 испанцев, которые были убиты ядовитыми стрелами местных индейцев. Этому блестящему мореплавателю и замечательному картографу было 60 лет. Ему принадлежит заслуженная доля в освоении и составлении карт тех частей Карибского моря, которые были открыты Колумбом, Охедой и другими менее значительными мореходами.

Пералонсо Ниньо был одним из трех братьев, которые участвовали в самом первом плавании Колумба и в котором Пералонсо был лоцманом флагмана «Санта-Мария». Как и Хуан де Ла Коса, он в целом сохранял лояльность по отношению к Адмиралу, которого они оба признавали своим учителем в морских делах. Однако это не мешало ему, как и Ла Косе, воспользоваться открытием Колумба Жемчужного берега и вслед за Охедой направиться туда самостоятельно б поисках богатства. Получив королевское разрешение на организацию экспедиции вместе с запретом не приближаться ближе чем на 50 лиг к открытому Колумбом берегу, Пералонсо, подобно другим авантюристам того времени, намеревался «позабыть» об этой части монаршего приказа. Для финансирования своего плавания Пералонсо Ниньо пришлось прибегнуть к партнерам в лице братьев Луиса и Кристобаля Герра, Их общими усилиями удалось подготовить одну каравеллу с экипажем около 30 человек, которая вышла из Палоса в июне 1499 года почти по следам первой экспедиции Охеды и Ла Косы.

Ее маршрут повторял проторенный Колумбом курс через Канарские острова к северо-восточной оконечности южноамериканского материка в район залива Пасть Дракона, откуда она вышла на Жемчужный берег. В этих лее водах одновременно двигалась прибывшая туда несколько раньше флотилия Охеды, но к их обоюдному благу эти два соперника искателей богатств разминулись. Одинокая каравелла Ниньо и Герра обследовала Жемчужный берег гораздо более тщательно и спокойно, чем нетерпеливый и бесчинствующий отряд Охеды, что, возможно, и обеспечило ей гораздо более богатый сбор жемчуга. После трех месяцев хождений по побережью и Маргарите Ниньо и Герра проплыли дальше на запад к восточному берегу полуострова Гуахира, где благодаря установлению дружественных отношений с индейцами им удалось регулярно пополнять свои продовольственные запасы и даже обменять свои безделушки на золото. После неудачной попытки продвинуться далее в западные территории, где они столкнулись с крупным отрядом враждебно настроенных индейцев, испанцы повернули обратно на восток, пополняя при этом собранное количество жемчуга.

8 февраля 1500 года экспедиция взяла курс на возвращение домой и после очень трудных двух месяцев плавания прибыла к северному берегу Испании в Бискайском заливе.

Здесь очень обогатившиеся партнеры рассорились, когда братья Герра обвинили Ниньо и других участников авантюры в попытке провести привезенные драгоценности в обход королевской таможни. Но дело затем было урегулировано, и после первоначального ареста Ниньо был не только освобожден, но и восстановлен на государственной службе. Он оказался одним из самых удачливых авантюристов, разбогатевших на открытиях Колумба.

Успех инициированной им экспедиции в поисках жемчуга и золота оказался настолько грандиозным при минимальных затратах, что короли решили сами включиться в столь выгодное предприятие и организовали собственную официальную экспедицию во главе с Кристобалем Герра. Эта флотилия покинула Испанию уже в начале 1501 года, но после прочесывания Жемчужного берега отрядами Охеды и Пералонсо Ниньо ей там найти почти ничего не удалось. В порядке компенсации за это разочарование Герра привез в Испанию для продажи партию рабов. Узнавшая об этом Изабелла приказала их освободить и за счет руководителя экспедиции отправить на родину. Но через некоторое время этот приказ был отменен под предлогом того, что эти индейцы из района залива Дариен оказались неисправимыми язычниками, и Изабелла разрешила их продажу.

Но эта неудача лишь подхлестнула братьев Герра к организации новой экспедиции в те же богатые края. Летом 1504 года их три каравеллы уже снова бороздили воды Жемчужного берега, а затем направились к заливу Дариен, где теперь была разрешена охота на индейцев. Там в ходе жестоких рейдов на индейские поселения им удалось собрать немало золота и рабов, но одновременно и спровоцировать отчаянное сопротивление местных жителей, в одной из схваток с которыми был убит Кристобаль Герра. Положение этого отряда, многие участники которого серьезно страдали от цинги и недостатка продуктов, стало просто угрожающим, когда сюда прибыла экспедиция Ла Косы. С его помощью каравеллы Герра подкрепились и собрались в обратное плавание в Европу. Однако одну из каравелл пришлось бросить прямо на месте из-за ее полной непригодности. Второе судно Луис Герра с трудом привел к испанскому берегу недалеко от Картахены, где она села на мель в совершенно разрушенном состоянии. Третий парусник смог продвинуться вдоль берега совсем немного, и, поскольку его дно оказалось опасно разъеденным морскими червями, судно было оставлено. Эта же участь постигла и каравеллы Ла Косы. У экипажей не было возможности отправиться домой, и они остались ждать спасения у брошенных ими судов. В начале 1506 года Луис Герра и Ла Коса вместе с рядом своих людей были подобраны очередными авантюристами, число которых постоянно росло, и отвезены в Испанию. Два выживпшх эту эпопею брата Герра теперь немного остыли, но это еще не было концом их морских походов к новому континенту.

1500 год оказался довольно богатым на авантюристов, стремившихся поживиться в открытых Колумбом краях. Одним из них был и житель города Ариана Родриго де Бастидас, которому тоже удалось познакомиться с картой Жемчужного района, которую Адмирал составил в 1498 году, и получить лицензию монархов на собственную экспедицию. Для обеспечения успешного морского плавания бывший моряк, а затем коммерсант Бастидас решил воспользоваться опытом и талантами свободного в то время Хуана де Ла Косы, который, как всегда, был готов к новым походам.