Теперь, когда Педрариас окончательно и безнаказанно избавился от Бальбоа, он решил прибрать к рукам территории, закрепленные за его покойным зятем, и продолжить освоение и открытие земель в регионе Южного моря. За организацию и проведение расправы с «заговорщиками и подстрекателями» он вознаградил Эспиносу назначением руководителем новой экспедиции в составе каравелл, построенных Бальбоа. Донья Исабел, которая была хорошо осведомлена о взаимной влюбленности ее дочери Исабел и Эрнандо де Сото, боясь резкой реакции своего жестокого мужа на подобную дерзость со стороны его подчиненного, решила их развести и предложила молодому капитану, пользовавшемуся ее большим личным расположением, присоединиться к походу Эспиносы в целях «продвижения его карьеры». Скрепя сердцем, Эрнандо последовал совету матери своей возлюбленной.

Гаспар де Эспиноса отправился на побережье Южного моря, где на месте, выбранном ранее Педрариасом, 15 августа 1519 года основал город Панама и по этому случаю провел традиционную церемонию с вырубкой деревьев и водружением флага Кастилии. Он одновременно учредил здесь первое муниципальное управление на берегу Тихого океана, назначил своим заместителем капитана Бадахоса, который пролил много индейской крови на перешейке, а затем вступил во владение каравеллами Бальбоа и отправился в земли касике Париса, где собрал большое количество золота. В духе своих прежних нечестных проделок он захоронил половину драгоценностей в тайнике на месте, а вторую половину отправил в Дариен. Экспедиция провела немалую работу по исследованию панамского побережья в юго-западном, западном и северном направлениях от нового заложенного города, побывав на ряде близлежащих островов и в землях сегодняшней Коста-Рики. С немалой добычей драгоценностей и важными сведениями о новых краях с их прекрасным климатом и плодородными почвами отряд отправился в Дариен. Де Сото особенно обратил внимание на хорошие возможности освоения открытых земель с точки зрения сельского хозяйства и золотодобычи.

Между тем в Дариене донья Исабел после многих усилий все-таки смогла убедить своего мужа отправить ее с дочерьми в Испанию. К этому времени Педрариас стал осознавать ту большую пользу, которую ему может принести присутствие его жены при дворе в связи с предстоявшей его заменой и даже возможным привлечением к суду резиденции ввиду многочисленных накопившихся против него жалоб за годы его жестокого тиранического правления в колониях. Поэтому он дал согласие на уговоры жены и поспешил отправить богатые подарки в Испанию всем нужным влиятельным людям.

В этот период, когда наследник престола готовился стать королем Испании, в которой он никогда не был и языком которой он совершенно не владел, он уже унаследовал от своего покойного отца Филиппа Красивого разные части его обширного тогда герцогства Бургундского, а с 1519 года после смерти деда Максимильяна Священную римскую империю германской нации. Неспокойствие в ряде этих стран, начавшееся серьезное движение Реформации в его европейских владениях, а также военные дела в связи с действиями соперников в лице Франции и Англии вместе с перипетиями процедур вступления в огромное и разношерстное наследство закрутили в своем вихре молодого Дона Карлоса, отодвинув для него на задний план решение проблем далеких Индий, которыми, впрочем, до этого он никогда не интересовался, а сейчас они оказались полностью в ведении Совета Индий. Тем не менее вернувшийся из Дариена королевский контролер и выдающийся историк Фернандес де Овьедо сразу направился к Дону Карлосу в его родную Фландрию с докладом и новыми жалобами против Педрариаса. После многих проволочек упорный Овьедо добился встречи с самим королем, который решил подтвердить замену Педрариаса на Лопе де Coca, a Овьедо отправить в Дариен для сбора собственности казненных жестоким губернатором людей.

Но события вдруг совершенно неожиданно приняли новый поворот, резко изменивший ход дел на перешейке Центральной Америки. Узнав о скором прибытии своей замены, Педрариас стал спешить с отправкой своей жены в Испанию для оказания ему поддержки при дворе, но Лопе де Coca опередил отъезд доньи Исабел. В назначенное время прибытия нового губернатора Педрариас в парадной форме вместе со своей женой, свитой и жителями колонии ожидал на пристани приближавшийся к ней флагман, когда в ходе отдачи последних перед церемониальной высадкой распоряжений Лопе де Coca упал на палубе от смертельного сердечного удара. В результате торжественная церемония прибытия нового губернатора превратилась в церемонию его похорон.

Ловкие царедворцы Педрариас и донья Исабел возглавили похоронные церемонии и проявили особые внимание и заботу по отношению к самым важным членам окружения покойного, особенно к его сыну Хуану Алонсо де Coca и королевскому адвокату Аларконсильо, которому губернатор тут же обещал назначение на пост мэра Дариена вместо отсутствовавшего в экспедиции Эспиносы. Он также призвал его не откладывать проведение суда резиденции над ним самим, так как был уверен, что в отсутствие каких-либо живых свидетелей он будет оправдан, и не ошибся. Это оправдательное решение было отправлено в Испанию на той же каравелле, на которой отплыла с дочерьми донья Исабел. Когда неделю спустя Эрнандо вернулся в Дариен с отрядом Эспиносы, его возлюбленная, к его большому разочарованию, уже находилась на пути в Испанию. Некоторым утешением для него послужила переданная от нее ему тайно через верную прислугу книга «Часослов» в красивом перламутровом переплете. На одной из последующих страниц Исабел сделала надпись, в которой обещала ждать своего любимого всю жизнь, что оставляло во взволнованной душе молодого капитана некоторые надежды на будущее.

Теперь, когда его жена уехала, чтобы позаботиться об укреплении его позиции при дворе, Педрариас приступил к переводу столицы колонии из болезнетворного климата Дариена на западное побережье. Пытаясь как-то подправить свою незавидную репутацию среди колонистов, он даже стал несколько мягче обращаться со всеми, с кем ему приходилось иметь дело. Его обращение к королю о перенесении столицы в Панаму официально было мотивировано также необходимостью сделать как можно более коротким путь между западным побережьем и атлантическим портом, которым он предлагал сделать вместо Дариена Номбре-де-Дьос. Третья причина объяснялась более удобным расположением Панамы для исследования и освоения богатых земель на севере и на юге от новой столицы. К этому добавлялась и невысказанная цель Педрариаса стать губернатором Панамы путем отделения территории западного побережья от губернии Дариена, которую мог бы получить назначенный вместо умершего де Сосы новый кандидат.

Педрариас довольно легко получил разрешение на переезд в Панаму и утверждение на пост губернатора западных территорий. Он теперь стал очень спешить с расширением своих новых владений, чтобы обосновать их отделение от Дариена. К этому времени в Золотую Кастилию прибыл королевский посланник Овьедо с инструкциями Дона Карлоса для Сосы, но последнего уже не было в живых. Овьедо был очень недоволен состоянием дел в Дариене, но Педрариас, уже собиравшийся окончательно переехать в Панаму, ловким решением назначил королевского посланника на пост старейшины колонии и ответственным за сбор доли короны в добываемом там золоте, что последнему было приятно и одновременно выгодно в финансовом отношении. Этим самым хитрый губернатор перекладывал часть ответственности за положение дел в колонии на Овьедо, а сам уходил от нее в Панаму.