Педрариас вскоре полностью обосновался в Панаме, куда вместе с ним переехал и де Сото. Теперь этот 20-летний конкистадор стал очень серьезно думать о накоплении богатства и повышении своего положения в новых землях, чтобы рассчитывать на руку дочери Педрариаса, и ждал возможности отправиться в новые обещающие экспедиции. К этому времени, а шел уже 1521 год, колонистам в Панаме стало известно о новых важных событиях в области открытий и завоеваний в Новом Свете.

В 1519 году из Севильи под испанским флагом отправилась экспедиция во главе с португальцем Магелланом, который обещал королю найти давно разыскиваемый пролив в Южное море для обеспечения выхода в настоящую Индию через американский континент. В Панаме еще не знали о результатах плавания Магеллана, но оно вызвало среди колонистов большое оживление и обсуждение, так как при обнаружении такого пролива судьба pix территории и многих из них могла бы быть изменена. Но совсем по соседству от северных земель Панамы Эрнан Кортес с небольшим вооруженным отрядом обнаружил и теперь подчинял себе большую и чрезвычайно богатую империю ацтеков, столицу которых он захватил осенью 1521 года.

Известия о невероятных богатствах Мексики, которые делили между собой люди Кортеса, буквально взбудоражили колонистов Панамы и стали постоянным предметом их восторженных обсуждений. Вскоре стали приходить и слухи о том, что некоторые военачальники Кортеса — Альварадо, Сандоваль, Олид и Монтехо — начали уже искать для себя собственные земли к югу от Мексики и приближались к северным границам территории Панамы. Все они, начиная с Педрариаса, испытывали беспокойство быстрым продвижением своих соотечественников к Панаме и одновременно очень хотели обнаружить новые богатые владения по примеру Кортеса. Число конкистадоров, жаждавших повторить пример Кортеса, быстро увеличивалось как в самой Испании, так и в ее владениях в Новом Свете.

Сам Педрариас решил ускорить исследование тихоокеанского побережья и вслед за экспедицией Эспиносы на каравеллах Бальбоа раздумывал, в какую сторону их было бы наиболее выгодно теперь направить. Как раз в это время мореплаватель Андрее Ниньо и его партнер Хиль Гонсалес Давила, служивший королевским казначеем в Санто-Доминго, получили лицензию монарха на исследование Южного моря вместе с приказом Дона Карлоса Педрариасу передать им каравеллы Бальбоа. Застигнутый врасплох этим приказом, Педрариас стал тянуть дело с его выполнением, выдвигая одно возражение за другим, и настолько замотал дело, что Давила с партнером решили построить собственные суда.

Несмотря на огромные трудности и гибель нескольких человек, Давила и Ниньо построили три военных судна и две бригантины и сразу отправились на Жемчужный остров. Но всего через 20 дней все парусники были разъедены морскими червями и пришли в полную негодность. Упорный и энергичный Давила вернулся в Панаму и, несмотря на неохотное участие Педрариаса, смог через год восстановить все пострадавшие парусники и одну бригантину. В составе около 100 человек его экспедиция обследовала солидную часть земель на север от Панамы, включая территорию будущей Никарагуа, где она открыла большое пресное озеро, собрала очень крупную добычу жемчугом и золотом, установила дружеские отношения с местными племенами и даже смогла обратить несколько тысяч индейцев в христианство. После полутора лет походов Давила вернулся богатым человеком в Санто-Доминго, где вскоре приступил, к большому разочарованию Педрариаса, к подготовке новой экспедиции.

Но старый хитрый генерал тоже не терял время. В свою очередь он направляет Эспиносу в новую экспедицию на тихоокеанское побережье Верагуа и близлежащий остров Себако. В поисках своей удачи в ней приняли участие де Сото и Франсиско Писарро, который тоже переместился в Панаму. В Верагуа конкистадоры обнаружили очень привлекательные и богатые земли, но столкнулись с ожесточенным сопротивлением индейцев во главе с влиятельным касике Уррака. Положение испанцев становилось настолько затруднительным, что де Сото был направлен за скорой помощью в Панаму. Отряд помощи возглавил лично Педрариас, которому не терпелось самому обрести военную славу, и он вовремя предотвратил почти неизбежный разгром Эспиносы со стороны многочисленного войска Урраки. Испанцам пришлось вести немало боев с индейцами, в течение которых конкистадоры потеряли ряд людей, а часть из них попала в плен. В одной из схваток такая участь чуть было не постигла самого губернатора Война Урраки с Педрариасом продолжалась еще девять лет, но постепенно превосходящее оружие европейцев и их чудовищная жестокость по отношению к индейцам взяли верх. Губернатору удалось также основать в этих землях новый город Ната и даже поселить там группу индейцев за обещание защитить их от бесчинств... испанцев.

Вернувшись с победой в Панаму, Педрариас страшно расстроился, когда ему сообщили, что удачливый Давила при поддержке могущественного епископа Фонсеки, ведавшего делами Совета Индий, снова приготовился в экспедицию в Никарагуа из Санто-Доминго. Разгневанный губернатор решает опередить Давила в Никарагуа и спешно снаряжает свой отряд во главе с Франсиско де Кордобой, в который среди других вошли также де Сото, его друг Кампаньон, Бенальаксар, Рохас и Гаравито. Эта экспедиция достигла огромного озера Никаро (Никарагуа) и обследовала окружающие его земли, где обнаружила высокоразвитую культуру индейцев, схожую с ацтеками. Местные природа и климат вызвали восхищение конкистадоров, которые, торопясь утвердить свой приоритет перед Давила, основали здесь поселения: сначала была построена деревня Бруселас, а затем заложен город Гранада.

Де Сото было поручено тщательно исследовать озеро Никарагуа с целью поиска возможного пролива в Атлантику. Де Сото обнаружил на противоположном берегу озера реку Сан-Хуан, которая действительно соединяла его с Карибским морем. Находясь в этом месте, де Сото узнал, что с севера к их району приближается экспедиция Давила, и он немедленно направился к де Кордобе с этим тревожным сообщением, которое было сразу передано Педрариасу. Де Сото был отправлен с отрядом в 40 человек остановить продвижение соперника. На его долю сейчас выпала наиболее неприятная миссия—выступать против соотечественников. Пришельцы совершили нападение на его отряд глубокой ночью, но Эрнандо принял заранее все меры предосторожности, приказав отряду устроиться на ночлег во всеоружии и выставив часовых. Схватка, в которой сам де Сото и руководимые им люди проявили немалое мужество и одержали полную победу, закончилась мольбой Давила о мире и пощаде. Он заявил, что соберет своих раненых и сдастся. Неопытный в подобных делах де Сото поверил слову идальго и отпустил его, несморя на совет своего друга Понсе де Леона не поддаваться обману. Часа через три, когда группа де Сото была на победном отдыхе, Давила напал на нее с подошедшими подкреплениями и нанес ей поражение, в результате которого часть ее людей спаслась, а сам командир был взят в плен и передан в руки Давила. После своей самой первой самостоятельной победы де Сото теперь испытал горечь первого поражения, которая была особенно для него сильной из-за проявления аристократического рыцарского благородства и вероломства противника, нарушившего закон тогдашней боевой чести.

Лагерь де Сото был полностью разграблен, а все его значительные многолетние накопления в размере 134 000 песо были присвоены циничным Давила, а меч Эрнандо был позорно отобран. Три дня спустя Давила решил уйти на атлантическое побережье, сказав де Сото, возвращая ему его меч, что с севера в эти земли идет войско капитана Олида, которого послал Кортес, считавший их своими. Эрнандо вернулся к отряду де Кордобы, который довольно добродушно отнесся к его поражению и посоветовал ему не быть столь рыцарски доверчивым и не полагаться на слово противника. Де Кордоба продолжил свой путь на север и за озером Манагуа заложил еще один новый город под названием Леон. Отсюда Эрнандо совершил собственный поход в поисках золота и вернулся в Гранаду не только с большим его приобретением, но и с важной новостью, что река Сан-Хуан, по которой он прошел за это время, выходит в Атлантический океан.