Митрополит Фотий умер в 1431 г. Его преемником стал Иона, который родился в Солигаличе, расположенном в верхнем течении Волги. Умерший митрополит благоволил к Ионе и предсказал подъем в его карьере. После смерти Фотия великий князь пожелал сделать Иону митрополитом. Он был назначен, и нужно было только, чтобы его посвятил в этот духовный сан патриарх. Но гражданская война в Москве отсрочила это. Из-за беспорядков в Москве для Западной Руси и Литвы был выбран другой митрополит. Смоленский епископ Герасим был введен в эту должность в Царьграде. Но в 1435 г. Герасим трагически погиб: за то, что тот вел переговоры с королем Польши Сигизмундом – преемником Витовта, Свидригайло схватил митрополита и сжег его на костре. Тогда Василий Московский по договоренности с великим князем Литовским послал Иону в Царьград, но еще до того, как он приехал туда, император и патриарх сделали митрополитом Руси грека Исидора.

Император Иоанн был хорошо известен своими дискуссиями с Римом об объединении церквей. Окруженный со всех сторон турками-османами, он искал в объединении церквей безопасности, веря, что папа пришлет ему помощь со всей Европы. Вопрос об объединении церквей стоял на повестке дня Базельского Вселенского собора, на который Иоанн отправил троих посланников, которые согласились на объединение на определенных условиях. Одним из этих посланников и самым рьяным сторонником объединения был Исидор. Желая вовлечь Русь в это объединение, патриарх сделал его митрополитом Киевским и всей Руси. Исидор приехал в Москву вместе с Ионой. Великий князь был недоволен, но все же принял нового митрополита, не зная о планах императора и патриарха. Едва Исидор занял свою должность, как попросил разрешения поехать в Италию на Восьмой Вселенский собор в Ферраре в 1437 г. для объединения двух церквей. Великий князь очень не хотел отпускать митрополита и потребовал от него обещания сохранить православную чистоту в церковной вере.

В Ферраре находились византийский император со своим братом Дмитрием и патриарх Иосиф. Вселенский собор начал свою работу в 1438 г. На нем председательствовал папа римский Евгений IV. Через несколько месяцев в Ферраре началась эпидемия чумы, и собор был переведен во Флоренцию. Среди его греческих делегатов действовали две партии; одна была за союз с Римом, надеясь получить помощь в борьбе с исламом, в то время как другая не желала приносить религию в жертву политике ни по какой причине. Эта партия отказалась признать главенство папской власти, исхождение Святого Духа от Сына и Отца и некоторые другие положения веры. Сердцем этой партии был митрополит Эфесский Марк. Во главе другой, более многочисленной, партии стояли император и патриарх. Самым красноречивым ее представителем был митрополит Никейский Виссарион. Митрополит Руси Исидор был связан с этим человеком узами многолетней дружбы, всем сердцем поддерживал его план объединения церквей и сделал многое для его временной победы.

В июле 1439 г. на Флорентийском Вселенском соборе было объявлено об объединении церквей. Один из кардиналов прочел текст буллы на латинском языке, содержавший решение собора, а Виссарион прочел его версию на греческом языке. Среди имен двадцати митрополитов, подписавших эту буллу, стояло и имя Исидора. Греческое меньшинство во главе с Марком Эфесским отказалось ее подписывать. Евгений IV назначил Исидора папским легатом в Ливонии, Восточной и Западной Руси, и с таким титулом он покинул Флоренцию в октябре. В Западной Руси он в первую очередь огласил решение собора. При возвращении в Москву перед ним несли латинское распятие. Это привело людей в большое смятение. Во время своего первого богослужения он молился в первую очередь за папу, а в конце службы была зачитана булла об объединении церквей. В этой булле провозглашались доктрины, которые, в понимании русских, составляют главные ошибки католической веры. Это чтение вызвало громкий скандал и среди духовенства, и среди мирян. Великий князь назвал Исидора волком, а не пастырем и учителем. Он приказал немедленно освободить его от занимаемой должности и отправить в Чудов монастырь. Затем он собрал епископов, чтобы судить отступника.

Эти события происходили в 1440 г. Исидор не стал ждать, какое вынесут решение. Он бежал из монастыря через Тверь и Литву и остановился только тогда, когда добрался до папского дворца. Великий князь не преследовал его и, казалось, был доволен, что все так закончилось.

В Царьграде Флорентийская уния встретила жесткое сопротивление. Император и патриарх не осмелились провозгласить ее в Софийском соборе. Новый патриарх Григорий Мана – решительный сторонник объединения – был смещен с должности и уехал в Рим. Вскоре события показали, что планы, разработанные в Риме, бесполезны. Турки не были изгнаны из Европы. Папа убедил сына Ягайло Владислава напасть на османов, но Владислав пал в сражении. В 1444 г. войско христиан было жестоко разбито под Варной Мурадом II. Остатки Византийской империи не получили помощи от западноевропейских государств.

Папа встретил Исидора с распростертыми объятиями и сделал его кардиналом. Однако тот продолжал называть себя митрополитом Руси. Следующий папа Николай V тоже благоволил к Исидору, который был, наверное, главным посредником между Римом и Византией. После смерти Григория, смещенного со своего поста из-за приверженности к объединению церквей, папа назначил Исидора патриархом. Разумеется, эта должность была всего лишь номинальной.

Теперь не было препятствий к введению Ионы в должность митрополита. Великий князь отправил к патриарху посла, чтобы разъяснить ересь Исидора и просить его дать Руси нового митрополита. Но пока посланник был в пути, с горы Афон ему пришла весть о том, что патриарх и император присоединились к объединению Церквей, и поэтому он возвратился в Москву, и в течение восьми лет на Руси не было митрополита.

Осенью 1438 г. Улу-Мухаммед (Большой Мухаммед) был изгнан из Орды его соперником Кучук-Мухаммедом (Маленьким Мухаммедом). Улу-Мухаммед захватил город Белёв на границе с Литвой и, видимо, думал, что может отвоевать себе трон с помощью Василия, которому он отдал великое княжество. Но Василий, либо желая избавиться от монгольских грабежей, либо не желая ссориться с ханом, который теперь занял трон в Орде, послал против Улу-Мухаммеда воевод, с которыми объединили свои силы двое его двоюродных братьев, Дмитрий Шемяка и Дмитрий Красный. Это войско осадило монголов в Белёве. Тщетно Улу-Мухаммед просил мира, обещая защищать Русь от других монголов и больше никогда не просить с нее дани. Русские военачальники не слушали его. Но вместе с ними у Белёва был воевода Григорий Протасьев, присланный, по-видимому, великим князем Литовским на помощь Москве. Этот человек предал своих союзников. Он присоединился к войску хана и помог ему нанести поражение Москве. После этой победы Улу-Мухаммед отступил и остановился неподалеку от Нижнего Новгорода. Туда к нему пришли много монголов, и, усилив таким образом свое войско, он теперь мог совершать набеги на Русь и даже держать Москву в осаде несколько дней кряду.

Весной 1445 г. великий князь получил весть о том, что монголы под командованием Мамутяка и Ягупа идут на Москву. Василий созвал несколько мелких князей и лично возглавил войско, чтобы изгнать монголов. Шестого июля он остановился неподалеку от Суздаля, и состоялось сражение. Русские энергично напали на монголов и после короткого и ожесточенного боя разогнали их. Но во время преследования врага люди Василия рассеялись, а некоторые занялись мародерством. Тогда монголы применили свою обычную тактику. Они внезапно развернулись, напали со всех сторон и разгромили русских. Несколько видных бояр и князей были захвачены в плен, в том числе и великий князь Василий.