В основу своих методов лечения Захарьин положил принцип – лечить больного, а не болезнь какого-либо его органа. Лечение он понимал как комплекс мероприятий: гигиенический образ жизни, климатотерапия, диетотерапия и медикаментозная помощь. Наслушавшись в Париже лекций Клода Бернара, об объяснял студентам, что «медицина по праву есть отдел наук биологических», а главная причина любой болезни заключена в «уклонениях физиологических». Еще он любил цитировать афоризм английского философа Фрэнсиса Бэкона (1561–1626): «Врачебное искусство целиком заключается в наблюдении». В своих трудах и клинической деятельности Захарьин придавал решающее значение взаимосвязи человека с окружающей средой. Стремился выяснить причины и развитие болезни, установить, какие изменения и в каких именно органах произошли в результате заболевания. В соответствии с таким пониманием патологического процесса он предложил новые методы диагностики и лечения, прочно вошедшие в современную терапию. Захарьин внес много нового в такие, на сторонний взгляд, «экзотические» отрасли медицины, как курортология, бальнеология. Одним из первых в России начал изучать терапевтическое действие минеральных вод во вне курортной обстановке, после чего в Москве появились ныне столь привычные бутылки с минеральной водой. Захарьин утверждал, что со временем в России откроют источники, не уступающие по эффективности зарубежным. И это сбылось.

Захарьин, этот «врач всех времен», внес огромный вклад в создание анамнестического метода исследования больных (выяснение всех условий обыденной жизни пациента). Изложил свои приемы диагностики и взгляды на лечение в «Клинических лекциях», получивших в ту пору широчайшую известность.

Методика исследования по Захарьину составляла многоступенчатый расспрос врачом больного, «возведенный на высоту искусства», и позволявший составить представление о течение болезни и факторах риска. Он создал уникальный клинический метод, основу которого составляет тщательное и всестороннее изучение пациента, стремление проникнуть в его жизнь, в его психологию. Поэтому беседа с больным могла продолжаться и час, и два, и дольше. Крайняя раздражительность Захарьина была причиной того, что он не выносил, особенно во время работы, ни малейшего шума, поэтому на консультациях останавливали даже часы, выносили клетки с птицами…

В противоположность другому замечательному русскому врачу Сергею Петровичу Боткину Захарьин мало внимания уделял объективному исследованию и не признавал лабораторных данных. При этом он не уставал совершать экстравагантные поступки, поражавшие всех. Профессор Николай Афанасьевич Митропольский (1847–1918), лично знавший Захарьина, вспоминал такой эпизод. Однажды к Григорию Антоновичу прибыл из Сибири «очень богатый и грубый купец, пустившийся без стеснения рассказывать о своих похождениях, приведших к болезни». Захарьин начал сердиться, наконец, не выдержал: «Ах ты скот, – завопил он, – ты делаешь и делал разные пакости и о них, как ни в чем не бывало, рассказываешь! Тебя бить за это мало! – и схватился за палку. – Если ты так будешь жить, как жил, – кричал он, наступая на опешившего купца, – то тебя должен каждый бить, да ты и помрешь, если не оставишь своих скверных обычаев! Говорить с тобою противно!» Тем не менее, последовал ряд врачебных указаний, и перепуганный пациент поклялся, что исполнит все в точности. Затем вошла великосветская дама, к которой Захарьин, вдруг преобразившись, обратился на прекрасном французском языке. Он почтительно усадил ее в мягкое кресло, крайне любезно и внимательно расспросил и проводил с величайшей предупредительностью. После чего сказал Митропольскому: «Если б я эту даму встретил как давешнего купца, ведь она пошла бы везде и всюду поносить меня за мою неслыханную грубость, а теперь будет славить мою любезность. А этот скот-купец тоже до гробовой доски не забудет своего визита ко мне и точно исполнит, что ему велено. Будь я с ним вежлив, как с дамой, он ничего не стал бы делать и считал бы, кроме того, меня за дурака».

Когда-то неимущий студент из глухой поволжской провинции, Захарьин, достигнув должностных высот (стал даже почетным членом Петербургской Академии), откровенно стал на путь стяжательства. Отныне он, сложив с себя всю рутину работы в клинике, лишь консультировал высокоплатежоспособных больных (либо в домашнем кабинете, либо выезжая к избранным богатым или сановитым пациентам). И каждая встреча с больным, по сути, оформлялась как коммерческая сделка. Его домашний лакей задавал каждому посетителю один и тот же вопрос: «Известно ли ему условия врачебного совета у доктора Захарьина?»

Характер у Григория Антоновича Захарьина был железный. Когда его разбил апоплексический удар, он сам поставил себе диагноз (поражение продолговатого мозга), спокойно послал за нотариусом и священником, продиктовал и подписал завещание, потом исповедался, причастился, попрощался с близкими и мужественно умер на 68-м году жизни от паралича дыхательных путей.

Захарьин и члены его семьи внесли значительный вклад в создание Музея изящных искусств в Москве (ныне Музей изобразительных искусств имени Александра Сергеевича Пушкина). Они содействовали созданию музея и денежными средствами, и личным участием. Вдова, дочь и сын Захарьина принесли в дар музею ряд скульптур. Его дочь П.Г. Подгорецкая являлась членом-учредителем музея. Зал античного искусства почти полностью состоит из экспонатов, собранных на средства сына Захарьина.