и весь микробиом в целом. C. difficile обычно мирно обитает в кишечнике здорового человека, сдерживаемая другими бактериями, конкурирующими с ней за ресурсы и место в кишечнике. Когда же антибиотики уничтожают эти бактерии, C. difficile может начать бесконтрольное размножение, становясь токсичной.

В плохой компании безвредные или даже полезные бактерии могут изменить свое поведение и стать смертельно опасными.

Жена Оскара помогла избавить его от неизлечимой болезни, поделившись с ним своим калом. Она сделала вывод, что у нее крепкий и здоровый кишечный микробиом. Между тем одна из проблем с оценкой здоровья микробиома заключается в отсутствии надежной точки отсчета. Микробиом отдельных людей и даже отдельных участков одного организма может сильно отличаться. На руке человека обитает более сотни различных видов бактерий, причем лишь некоторые из них обнаруживаются на обеих руках или являются общими для разных людей. Хотя ученым и удалось выявить бактериальные «ядра», или самые распространенные виды микроорганизмов в определенных популяциях, конкретный набор микробов в кишечнике отдельно взятого человека так же индивидуален, как отпечаток пальца. Разница между «толстым» и «тонким» микробиомом очевидна в рамках любого отдельного исследования, однако выявить устойчивые различия в разных исследованиях довольно сложно. Ко всему прочему, кишечный микробиом представляет собой чрезвычайно динамичную систему, которая претерпевает непрерывные изменения в зависимости от времени суток, съеденной пищи или контакта с другими клетками организма. На самом деле, скорее всего, существует множество итераций «противовоспалительного» и «воспалительного» микробиома. Однако исследования все же установили одну общую характеристику здорового микробиома: максимальное видовое разнообразие. Чем больше видов микробов населяют кишечник, тем с большей вероятностью в нем будут преобладать те, что сдерживают воспаление, а не способствуют его распространению. В этом нет ничего удивительного: то же самое наблюдается и в биологических экосистемах по всей планете. Когда же разнообразия не хватает, могут укорениться воспалительные заболевания и создается благодатная почва для вторжения инфекционных микробов.

Местообитание микробов и их деятельность может быть важнее того, что это за микробы. Исследования показывают, что их расположение и функции в кишечнике играют главную роль в возникновении воспаления. Микроб может выполнять полезную функцию в кишечнике, но при этом представлять смертельную опасность при попадании в кровь. На внутренней стенке кишечника эпителиальные клетки плотно примыкают друг к другу, препятствуя проникновению микробов и токсинов. Они выделяют скользкую двухслойную пленку липкой слизи. Микробы прикрепляются к рыхлому внешнему слою, пожирая содержащиеся в нем питательные углеводы. Большинство при этом не осмеливаются посягнуть на плотный внутренний слой, наполненный смертоносными антимикробными молекулами. Слизь обеспечивает личное пространство как для иммунных клеток, так и для микробов, безопасный канал для эффективного взаимодействия между ними. Микробы, обитающие на слизистой, оказывают на иммунную систему куда большее влияние, чем те, что находятся непосредственно в просвете кишечника. Шассен обнаружил, что, когда микробы «нарушают этикет», заполняя внутренний слой слизистой, развивается низкоуровневое воспаление.

Микробы выделяют сотни тысяч химических сообщений, или метаболитов, с помощью которых они общаются с организмом и вносят свой вклад в здоровье или болезнь. Эти метаболиты могут быть воспалительными, побуждая макрофаги вырабатывать цитокины TNF-α, IL‑1β и IL‑6, или противовоспалительными. Они способны имитировать антигены человека, тем самым провоцируя аутоиммунные процессы, или даже покидать организм и распространяться по воздуху. Хотя микробы обычно и не попадают в кровь, их метаболиты частенько преодолевают слизь и барьер из эпителиальных клеток, передавая сигналы не только иммунным, но и другим типам клеток, включая даже нейроны. Вместе с кровью они могут попасть в самые отдаленные органы, например в мозг, активируя иммунные клетки по всему телу и влияя на уровень воспаления. Метаболиты – это главный язык, с помощью которого происходит общение между микробами и иммунными клетками, свидетельство того, что делают микробы. Стерильный фильтрат кала или пересаженный кал, в котором отсутствуют микробы, может быть наполнен метаболитами, способными перепрограммировать иммунную систему или выполнять какие-то другие функции.

Если в традиционном понимании между микробами и инфекциями существует линейная связь, то отношения между воспалением, кишечными микробами и болезнями, как правило, носят круговой характер. В UCLouvain, международном университете в Бельгии, профессор Патрис Кани изучает взаимодействие между пищей, кишечными микробами и затяжным низкоуровневым воспалением, которое приводит к хроническим заболеваниям. Он даже повесил на дверь своего кабинета табличку с девизом «Да здравствует кишечник!». В 2007 году Кани и его команда посадили группу мышей на диету с высоким содержанием жира, которая состояла главным образом из сала и кукурузного масла, в то время как контрольную группу мышей кормили традиционно. Месяц спустя вес мышей, сидевших на высокожировой диете, значительно увеличился, у них развились низкоуровневое воспаление, инсулинорезистентность и жировая болезнь печени.

Уровень в крови микробной молекулы липополисахарида, эндотоксина, который активирует врожденную иммунную систему и вызывает воспаление, повысился в два-три раза по сравнению с нормой. Кани ввел новой группе мышей чистый липополисахарид, повысив его уровень в крови до уровня мышей, которых кормили кукурузным маслом и салом. Ученый с удивлением обнаружил, что у них возникли те же проблемы со здоровьем: животные набрали столько же веса, сколько и их предшественники, и у них развились скрытое воспаление, инсулинорезистентность и жировая болезнь печени. Бактериальные токсины проходили через кишечный барьер, попадали в кровь и воспаляли организм, потенциально способствуя развитию метаболических заболеваний. Кани назвал это явление «метаболической эндотоксемией».

В первоначальном эксперименте воспалительные кишечные микроорганизмы расцвели в ответ на пищу. Микробиом кишечника является основным источником эндотоксинов в организме, и ученые обнаружили, что один и тот же микробиом может вырабатывать совершенно разное количество липополисахаридов и других воспалительных молекул. Это был важный поворот: сало и кукурузное масло, вероятно, повлияли не только на видовой состав кишечного микробиома, но и на основное поведение микроорганизмов, вынудив их выразить свое отвращение к определенным продуктам на языке иммунной системы. В 2018 году аналогичный эксперимент, проведенный на людях, подтвердил выводы Кани. В ходе шестимесячного рандомизированного контролируемого исследования ученые из Университета Циндао в Китае кормили более двухсот молодых людей преимущественно белым рисом и пшеничной мукой с добавлением различного количества соевого масла – самого распространенного в Азии. Рацион был рассчитан так, чтобы на жир у разных групп приходилось по 20, 30 и 40 % от общего количества потребляемых калорий. По мере увеличения содержания соевого масла в меню участников их микробиом воспалялся все сильнее, видовое разнообразие микробов уменьшалось, он выделял больше липополисахаридов и других воспалительных метаболитов и меньше – противовоспалительных. Уровень маркера воспаления CRP в крови увеличивался вместе с содержанием жира в рационе, что указывало на воспаление всего организма.

Кани и другие ученые рисуют