реакции, – свойство, которое развилось для предотвращения ненужной иммунной активации и воспаления против безвредных веществ. Кишечные макрофаги, привратники спокойствия этого органа, отличаются от макрофагов в других частях тела. Здоровые кишечные макрофаги обучены смирению, и их способность распознавать микробные структуры и вызывать воспалительный ответ приглушена. Они, как правило, терпят, когда их провоцируют микробы, и часто не начинают вырабатывать в ответ воспалительные цитокины, хотя и сохраняют способность в случае необходимости проглатывать и уничтожать другие организмы и вещества. Иногда же в результате неудачного сочетания генетических и внешних факторов эта идиллия нарушается, и у человека развивается пищевая аллергия, целиакия, воспалительная болезнь кишечника и другие проблемы. Хотя иммунные клетки кишечника и обучены толерантному отношению к микробам и другим веществам, их образцовое поведение не является случайностью: внимательное изучение взаимодействия между кишечными микробами и иммунными клетками показало, что сами микробы способствуют развитию у них такой терпимости.

В первые годы исследований микробиома большинство ученых придерживались мнения, что иммунная система просто игнорирует кишечные микробы. Когда микробиолог Калифорнийского технологического института Саркис Мазманян начинал свою научную карьеру, коллеги считали его работу второстепенной наукой. Из тысяч видов бактерий, обитающих в кишечнике, лишь небольшое количество действительно вредит человеку. Зачем уделять внимание скоплению микробов, которые могут не вызывать болезни?

Мазманян между тем сильно увлекся этими микробами. Несмотря на то что в колледже он изучал английский язык и имел талант к написанию стихов, начало его научного пути положил обязательный курс биологии. В первые годы 2000-х Мазманян заинтересовался тем, почему у стерильных мышей[31] развивается столь слабая иммунная система. Чтобы получить стерильную мышь, беременной мыши делают кесарево сечение, а новорожденного мышонка сразу же отнимают у матери и переносят в пластиковую сферу. Его кормят стерилизованной пищей и водой. На поверхности и внутри таких мышей нет ни одного микроба, а строгие исследовательские протоколы гарантируют, что на них не попадет микробов в будущем. По мере взросления таких изолированных от внешнего мира животных у них появляются серьезные проблемы со здоровьем: недоразвитые сердце и легкие, деформированный кишечник, дефекты мозга и ослабленная, незрелая иммунная система, неспособная защищаться от инфекций, но при этом запросто атакующая собственные ткани организма. В 2005 году Мазманян показал, что обычная кишечная бактерия, Bacteroides fragilis, может устранить некоторые проблемы иммунной системы у стерильных мышей, восстановив важнейший класс Т-клеток. Он заметил, что для такого результата мышам не нужна была вся бактерия целиком: достаточно одной специфической молекулы сахара, входящей в состав ее оболочки.

Исследование Мазманяна одним из первых доказало миру, что взаимодействие между иммунными клетками и микробами кишечника имеет решающее значение для развития иммунной системы.

В последующие годы ученые обнаружили дополнительные связи. В Нью-Йоркском университете иммунологи Дэн Литтман и Ивайло Иванов[32] обнаружили у мышей особую бактерию. Она резко увеличивала количество воспалительных Т-лимфоцитов, известных как клетки Th17[33], которые вырабатывают цитокин IL‑17. Клетки Th17 причастны к широкому спектру аутоиммунных заболеваний. В Токио микробиолог Университета Кэйо Кения Хонда был заинтригован отсутствием у стерильных мышей клеток Tregs, которые помогают справиться с воспалением, обычно в изобилии присутствуя в кишечнике, где играют незаменимую роль в развитии толерантности к микробам. Кроме того, они подавляют активность клеток Th17. Хонда охотился за микробами, которые способствуют расцвету Tregs. Он нашел целую группу противовоспалительных бактерий, названных «клостридиальными кластерами», дальних родственников вредоносной бактерии, известной как Clostridium difficile (C. difficile), только с противоположным эффектом на организм. В отличие от C. difficile, клостридиальные кластеры индуцируют Tregs и успокаивают воспаление. В первом исследовании на человеке биолог Жоао Ксавье и его коллеги из онкологического центра Memorial Sloan Kettering связали изменения в концентрации различных типов иммунных клеток в крови с изменением видового разнообразия микроорганизмов в кишечнике. Это подтверждает идею возможности влияния микробов на производство иммунных клеток в костном мозге и их последующее распространение по всему организму.

Так начала вырисовываться сложная картина иммунной системы. Наличия только генетического кода животного недостаточно для ее создания. Микробы должны помочь в решении этой сложной задачи, как это наглядно показали несчастные стерильные мыши. У столь разных видов животных, как люди, мухи и рыбы-зебры, микробы необходимы для развития зрелой, здоровой иммунной системы. Они участвуют в создании иммунных клеток и органов, в которых и хранятся. Микробы встречаются с иммунными клетками во многих частях тела, таких как дыхательные пути, кожа и половые органы, однако именно в кишечнике они ведут самые важные переговоры, которые формируют и определяют иммунное поведение. В кишечнике иммунные и эпителиальные клетки воспринимают широкий спектр бактерий, вирусов, грибков и паразитов. Микробы могут воздействовать на иммунные клетки различными способами: посредством физического контакта, напоминающего человеческие объятия, с помощью химических сигналов микробных молекул и даже за счет изменения экспрессии генов. Этот нескончаемый танец начинается с самого рождения, когда микробы манипулируют клетками не только врожденного, но и адаптивного иммунитета, включая В– и Т-лимфоциты. Формирование защитной системы – одно из важнейших направлений их деятельности.

Иммунная клетка, живущая в кишечнике, может выбрать себе новый дом в другой части тела. Она может оказаться в практически стерильных областях, таких как сердце, печень или спинномозговая жидкость, и поделиться со своим новым сообществом уроками, полученными от микробов кишечника, предупреждая ткани о надвигающейся опасности. Таким образом, микробы калибруют иммунную систему не только в кишечнике, но и по всему организму, при этом древние клетки врожденной иммунной системы вступают с ними в тесный ознакомительный контакт.

Терапевтический потенциал пересадки кала – еще один наглядный пример взаимодействия между микробами и иммунными клетками. Пересадка кишечных микробов подобно пересадке органов позволяет изменить микробиом пациента и успокоить воспаленный кишечник. На заре современной трансплантации кала я познакомилась с Оскаром, дряхлым стариком лет восьмидесяти, который принес на прием в пластиковом пищевом контейнере образец стула своей жены. Пока он лежал на кушетке в ожидании колоноскопии, мы с медсестрой добавили в кал немного воды и перелили все в блендер. Помещение наполнила неимоверная вонь.

Последний год Оскара мучили приступы острого кишечного воспаления, его раз за разом госпитализировали с режущей болью в животе и поносом, вызванными C. difficile. В результате последнего эпизода у него упало давление, пострадали почки, и он едва не умер. Я назначала пациенту различные антибиотики в режиме прерывистого приема, который продолжался несколько месяцев, но все было безрезультатно – инфекция сохранялась. И вот, вместо того чтобы уничтожить один непокорный микроб, мы попытались сделать обратное. Трансплантация кала должна была помочь наполнить кишечник больного множеством новых микробов, чтобы те вытеснили C. difficile. Маневрируя эндоскопом,