Мурад продолжил наращивать давление на византийские владения, и уже в следующем 1423 г. вторгся в Южную Грецию и на Пелопоннес. При этом была разрушена построенная императором Мануилом II стена на Коринфском (Истмийском) перешейке, предназначенная для защиты полуострова от сухопутного вторжения с севера. В итоге 23 февраля 1424 г. Византийская империя вынуждена была заключить с турецким султаном весьма унизительный в плане политического престижа и крайне тяжелый в финансовом отношении мирный договор. Согласно его условиям Византия обязывалась выплачивать туркам ежегодную дань в 30 тысяч иперпиров и шла на существенные территориальные уступки.

Империя клонилась к упадку, и ее, выпавшую из старческих рук почившего 21 июля 1425 г. после принятия монашеской схимы василевса Мануила ІІ Палеолога, принял его старший сын Иоанн VIII Палеолог (1425–1448 гг.). Болезненный удар ждал империю в 1430 г., когда древняя прославленная Фессалоника, несмотря на помощь венецианцев, вновь попала под власть османов, теперь уже навсегда. Еще в 1423 г. один из сыновей Мануила II, будучи не в состоянии ни спасти город от голода, ни защитить его от турок, продал его за большие деньги венецианцам. Те, по словам историка Дуки, брали на себя обязательства заботиться о городе, «охранять, кормить, поднять его благосостояние и превратить во вторую Венецию». Однако, несмотря на все старания Республики Св. Марка возродить экономическую жизнь и благоденствие в находящемся под постоянной турецкой угрозой городе, Фессалоника стремительно увядала. После семи лет блокады в ней осталось не более 10 тысяч жителей, и когда в 1430 г. огромная армия Мурада II появилась у стен города, защищать его было некому. Греки, ненавидившие венецианцев не меньше турок, сражались без особого энтузиазма, а венецианского флота и гарнизона для организации настоящей обороны было явно недостаточно.

После непродолжительной осады султан овладел вторым по значению после Константинополя городом империи, что стало очередным актом, приближавшим гибель византийской столицы. Если в 1422 г. под стенами града Константина турки опробовали осадную технику и убедились в том, что к осаде столь мощных укреплений следует долго и серьезно готовиться, то в Фессалонике они апробировали на крупном европейском городе использовавшиеся уже ранее в Малой Азии и в меньших городах Балкан методы зачистки и отуречивания местного населения, заселение земель турками. Взятый штурмом город был подвергнут жесточайшему разграблению, население истреблялось, невзирая на пол и возраст. Оставшиеся в живых жители были практически поголовно обращены в рабство и частично выселены, а на их месте обосновались турецкие колонисты. В мечеть была обращена знаменитая базилика Св. Димитрия, покровителя и защитника Солуни.

Увидев на примере Фессалоники, чем грозит турецкое завоевание, Иоанн VIII уделил значительное внимание укреплению фортификационных сооружений столицы. На сохранившихся до нашего времени стенах города в нескольких местах обнаружены надписи с именем «Иоанна во Христе автократора Палеолога», свидетельствующие о проведении при этом василевсе восстановительных и ремонтных работ, которые длились более десяти лет.

Предпринял василевс и попытку получить помощь против турок от стран Запада, пойдя на заключение церковной унии, переговоры о которой начались в 1431 г. и длились в течение целых семи лет. В итоге 4 марта 1438 г. посольство во главе с Иоанном VIII прибыло в Феррару, где 9 апреля начались совместные заседания латинской и греческой делегаций, затянувшиеся в итоге на долгие месяцы. Ни одна из сторон не желала уступать в догматических и литургических вопросах, однако если для католиков оставалась возможность непреклонно отстаивать свои позиции, то положение византийцев было гораздо более драматичным: уния была им нужна прежде всего для получения военной помощи против турок.

В обстановке растущей взаимной предубежденности и недоверия под предлогом начавшейся чумы собор был перенесен во Флоренцию. Заседания здесь возобновились с 26 февраля 1439 г., причем упорствовавшие в требованиях соблюдения чистоты веры ортодоксы подвергались разнообразным формам убеждения и прямого давления как со стороны Папы Римского и кардиналов, так и со стороны василевса Иоанна VIII, требовавшего поскорее заключить унию на основе догматических уступок папству. Известия о турецкой угрозе и готовившемся новом наступлении заставляли православных иерархов быть более сговорчивыми. Григорий Мамма, будущий константинопольский патриарх, так выразил позицию склонных к заключению унии ортодоксальных священников: «Я знаю, что, если мы приступим к единению с римской церковью, нас проклянут прежде, чем мы доберемся до Венеции; если не приступим, проклянут все равно. Так лучше соединимся, и пусть проклинают!»

В итоге 5 июля 1439 г. сорок католических прелатов и Римский Папа Евгений IV, с одной стороны, и тридцать три православных иерарха и византийский василевс Иоанн VIII, с другой, подписали текст унии. Во время произошедшей на следующий день 6 июля в кафедральном соборе Флоренции церемонии торжественного заключения унии между православной и католической церквами император прилюдно преклонил колени перед наместником Св. Петра и поцеловал ему руку. Унизительная для автократора процедура символизировала его полное поражение и подчинение Западу.

Что же получил Иоанн VIII взамен? Самым печальным было то, что реальной помощи с Запада так и не последовало, и политические и военные условия договора папы и императора, самые важные для Византии, остались на бумаге. Они гласили, что папа Евгений IV будет от имени западных государей содержать в Константинополе 300 солдат и две галеры, а в случае необходимости предоставит еще 10 галер сроком на год или 20 – на полгода. И конечно же речь шла также об организации нового Крестового похода против турок.

Жертва унии оказалась напрасной, и вернувшийся 1 февраля 1440 г. в Константинополь император был неприветливо встречен местным населением, массово осуждавшим унию и выступавшим за чистоту веры. Осудили унию и восточные патриархи, направившие Иоанну VIII послание с такими словами: «Если ты на время уступил латинянам, думая от них получить помощь своей империи, а теперь отказываешься от нечестивого учения и опять держишься православной веры своих предков, то мы будем молиться за спасение твоей империи и особенно души твоей… Если же будешь упорствовать и защищать догматы, чуждые церкви нашей, то не только прекратим воспоминание твоей державы в молитвах, но и присовокупим… тяжкую епитимью, дабы язык чужого и пагубного учения не распространился во Христовой церкви. Мы не можем пасти церковь православную, как наемники…»

Впрочем, в 1443 г. с благословения Папы Римского был-таки организован новый Крестовый поход против турок, в котором приняли участие венгры, поляки, сербы, валахи и другие народы. Возглавил кампанию король Польши и Венгрии Владислав ІІІ Ягеллон. Его союзниками стали трансильванский воевода Янош Хуньяди, албанский полководец Скандербег и сербский деспот Георгий Бранкович. Воспользовавшись вначале тем, что султан Мурад ІІ воевал в это время в Малой Азии с эмиром Карамана, крестоносцы в 1443 г. решительно перешли Дунай, взяли Софию и двинулись далее на юг во Фракию. Однако в итоге и этот Крестовый поход, организованный европейскими народами против мусульман, принес христианам лишь одно из самых тяжелых поражений.