чем мы сделаем это, давайте удостоверимся, что другие необходимые для инструментальных переменных допущения в данном случае действительны. Во-первых, является ли инструментальная переменная Z независимой от конфаундера? Рандомизация Z гарантирует ответ «да» (как мы видели в главе 4, рандомизация — замечательный способ удостовериться, что на переменную не влияют никакие конфаундеры. Есть ли прямой путь от Z к Y? Здравый смысл говорит, что получение конкретного случайного номера (Z) никак не воздействует на уровень холестерина (Y), поэтому ответ «нет». Наконец, есть ли сильная ассоциация между Z и X? На этот раз нужно смотреть на сами данные, и ответ снова «да». Эти три вопроса мы должны задавать всегда перед применением инструментальных переменных.

В нашем примере ответы очевидны, но мы не должны закрывать глаза на тот факт, что, отвечая на них, мы используем каузальную интуицию, которая запечатлевается, сохраняется и проясняется в виде каузальной диаграммы. Табл. 10 показывает наблюдаемую частоту исходов X и Y. Так, для 91,9 % людей, которым не назначался препарат, наблюдается исход X = 0 (не принимали препарат) и Y = 0 (уровень холестерина не упал). В этом есть смысл. У оставшихся 8,1 % исход был X = 0 (не принимали препарат) и Y = 1 (уровень холестерина упал). Очевидно, их состояние улучшилось по каким-то иным причинам. Обратите внимание также, что в таблице два нуля: не было никого, кому назначили бы плацебо (Z = 0), но кто тем не менее каким-нибудь образом добыл бы препарат (X = 1). В хорошо организованном рандомизированном исследовании, особенно в области медицины, где только у врачей есть доступ к экспериментальному препарату, дело обычно обстоит именно так. Предположение, что в выборке нет индивидов, у которых Z = 0, а X = 1, называется монотонностью.

Рис. 51 Каузальная диаграмма для рандомизированного контролируемого исследования с неподчинением

Теперь посмотрим, как оценить влияние приема препарата. Сначала рассмотрим наихудший сценарий: никому из непослушных испытуемых не стало бы лучше, даже если бы они принимали препарат. В этом случае все люди, которые теоретически, принимая препарат, могли бы улучшить свое состояние, уже сосредоточены в той группе в 47,3 %, в которой испытуемые реально принимали его и реально улучшили свое здоровье.

Но нам нужно скорректировать эту оценку по эффекту плацебо, данные по которому в третьем ряду таблицы. Из людей, которым назначили плацебо и которые его принимали, показатели улучшились у 8,1 %. Таким образом, чистые показатели, выходящие за уровень плацебо, составляют 47,3–8,1 = 39,2 %.

Теперь рассмотрим наилучший сценарий, при котором все люди, не принимавшие назначенный им препарат, снизили бы холестерин, если бы послушались. В этом случае мы прибавляем к 31,5 % непослушных 7,3 и к этому только что подсчитанный нижний порог в 39,2, получая сумму в 78,0 %.

Таким образом, даже при наихудшем сценарии, в котором конфаундеры действуют полностью противоположно эффекту препарата, мы все же вправе сказать, что этот препарат улучшает уровень холестерина для 39 % популяции. В наилучшем сценарии, когда конфаундер действует «на руку» препарату, улучшение будет наблюдаться для 78 % популяции.

Таблица 11. Данные эксперимента с холестирамином

Даже несмотря на то, что границы довольно далеко отстоят друг от друга из-за большого числа испытуемых, не подчинившихся условиям эксперимента, исследователи могут категорически утверждать, что препарат эффективно достигает своей цели.

Эта стратегия рассмотрения наихудшего и наилучшего сценариев обычно дает нам некоторый диапазон оценок. Очевидно, что желательно было бы получить точечную оценку, как в случае линейных зависимостей. Существуют способы при необходимости сузить этот диапазон, а в некоторых случаях даже добиться точечных оценок. Так, если вас интересует только «послушная» часть популяции (те, кто будет принимать X тогда и только тогда, когда его им назначат), вы можете вывести точечную оценку, известную как локальный средний эффект лечения (LATE). В любом случае я надеюсь, этот пример покажет, что наши руки ничто не связывает, даже если мы покидаем мир линейных моделей.

Методы инструментальных переменных продолжали развиваться с 1984 года, и одна конкретная версия стала очень популярной: менделева рандомизация. Вот вам доказательство. Хотя влияние ЛПНП, или «плохого» холестерина, сегодня хорошо известно, далеко не все однозначно понятно в случае «хорошего» холестерина — липопротеина высокой плотности, ЛПВП. Ранние исследования на основе наблюдений, скажем Фрамингемские исследования сердца в конце 70-х годов ХХ века, предположили, что ЛПВП обладают защитными свойствами, предохраняя от инфаркта. Однако ЛПВП обычно встречается вместе с ЛПНП, так как же нам узнать, какой из липидов на самом деле является каузальным агентом?

Чтобы ответить на этот вопрос, предположим, что нам известен ген, на уровень ЛПНП не влияющий, но благодаря которому у людей выше уровень ЛПВП. Тогда нам удастся нарисовать каузальную диаграмму, как на рис. 52, где я изобразил переменную образ жизни как потенциальный конфаундер. Вспомним, что всегда лучше, как в примере доктора Сноу, использовать инструментальную переменную, которая рандомизирована. В таком случае к ней не идут каузальные стрелки. По этой причине ген — отличная инструментальная переменная. Наши гены рандомизированы в момент зачатия так, словно Грегор Мендель дотянулся рукой с небес и случайно назначил одним людям ген высокого риска, а другим — ген низкого риска инфаркта. Отсюда возник термин «менделева рандомизация».

Может ли здесь быть стрелка, идущая в обратном направлении, от гена ЛПВП к образу жизни? Здесь нам снова требуется «расследование на подметках ботинок» и каузальное мышление. Ген ЛПВП мог бы влиять на образ жизни людей только в том случае, если бы они изначально знали, какая версия гена им досталась — с высоким уровнем ЛПВП или с низким. Но до 2008 года такие гены были неизвестны, да и сегодня у людей обычно нет доступа к подобной информации о себе. Поэтому весьма вероятно, что такой стрелки не существует.

По крайней мере два исследования холестеринового вопроса использовали этот подход менделевой рандомизации. В 2012 году масштабное совместное исследование, возглавляемое Секаром Катиресаном из Массачусетской больницы общего профиля, показало, что никаких преимуществ от более высокого уровня ЛПВП не наблюдается. Правда, эти исследователи обнаружили, что ЛПНП очень значительно влияет на риск инфаркта. Согласно их результатам, сокращение уровня ЛПНП на 34 мг/дл сокращает ваши шансы получить инфаркт на 50 %. Поэтому снижение «плохого» холестерина, будь то при помощи диеты, физических упражнений или статинов, — это хорошая идея. Тем не менее повышение уровня «хорошего» холестерина, что бы вам там ни говорили производители рыбьего жира, похоже, никак не влияет на риск получить инфаркт.