макрофагов в жировой ткани мышей и людей росло прямо пропорционально размеру жировых клеток и индексу массы тела. Их содержание в жировой ткани варьировалось от менее 10 % у худых особей до 40 % у полных и более 50 % у людей с выраженным ожирением. Причем у последних даже в кровь проникало больше макрофагов.

Макрофаги реагируют на стресс, однако в ходе эволюции наш организм не научился бороться с перееданием – одним из самых больших факторов стресса современности. У худых, здоровых людей макрофаги, рассеянные по жировой ткани, помогают поддерживать противовоспалительное состояние за счет ряда механизмов, в том числе выделяя противовоспалительные цитокины. При ожирении же они меняют свое поведение, в результате чего возникает иммунный ответ. Ожирение вызывает в организме стресс, подобно инфекции, активируя некоторые из тех же самых внутриклеточных путей стресса. Более того, при ожирении жировая клетка, которую врач Стивен О’Рахилли описал как жареное яйцо на пляжном мяче жира, подвергается риску разрыва и смерти из-за своей архитектуры. В раздутой клетке, набитой липидами, мало места для всех органелл, которые выполняют повседневные клеточные функции. Когда перегруженные жировые клетки начинают выплескивать свое нездоровое содержимое, макрофаги спешат все убрать, тем самым усиливая воспаление. К тому же утяжеленные липидами клетки выбрасывают воспалительные цитокины и вырабатывают меньше адипонектина – важнейшего белка, который помогает контролировать воспаление.

Ферранте, посвятивший свою работу в лаборатории изучению взаимодействию иммунной и обменной систем, подсчитал, что более половины клеток, составляющих жировую ткань людей с ожирением, на самом деле являются иммунными клетками. И хотя макрофаги играют центральную роль, полученные им данные также указывают и на другие клетки врожденного иммунитета, такие как Т– и В-лимфоциты. Т-клетки, например, вырабатывают воспалительные цитокины и способствуют привлечению макрофагов в жировую ткань.

Начала зарождаться смелая идея: помимо своей роли в архитектурной эстетике и даже обмене веществ, избыточный жир таит в себе секреты более зловещие, чем можно было представить ранее. Это самый настоящий иммунный орган.

Хотамышлыгиль заметил, что воспаление, связанное с ожирением, было не острой вспышкой, описанной еще в древние времена, бурным пожаром – calor, rubor, tumor, dolor, – быстро потушенным. Заболевание не являлось и сильным воспалением, наблюдаемым при различных аутоиммунных недугах. Скорее этот новый тип воспаления был низкоуровневым, хроническим и тлеющим. Ускользая от обнаружения, он представлял такую же опасность, как разлитый бензин, готовый в любую секунду загореться, подобно воспалению, которое Ридкер отслеживал с помощью анализа на CRP, или паравоспалению, предшествующему раку. Ему нужно было дать какое-то название, и Хотамышлыгиль назвал его метавоспалением.

Несмотря на низкую интенсивность и незначительное повышение уровня воспалительных молекул в крови, накапливалось все больше данных в пользу того, что метавоспаление способно оказывать сильнейшее влияние на метаболические пути, играя определенную роль в развитии диабета, гипертонии, повышенного уровня холестерина и сердечно-сосудистых заболеваний. Причем метавоспаление, спровоцированное жиром, теоретически способствует и набору избыточного веса. Помимо прочего, хроническое воспаление может привести к тому, что организм человека будет откладывать больше калорий в виде жира, вместо того чтобы сжигать их для получения энергии здесь и сейчас. Так было положено начало новой области биомедицинских исследований под названием иммунометаболизм, в которой основное внимание уделяется тесной связи между воспалением и метаболизмом.

С эволюционной точки зрения в тесной связи между иммунной системой и обменом веществ нет ничего удивительного. Обмен веществ, самый древний процесс, общий для всех видов животных, зародился вместе с самой жизнью. Иммунный ответ – механизм, появившийся позже обмена веществ, но раньше многих других систем, – дорого обходится организму, требуя для защиты хозяина огромных запасов энергии. Причем и эффективность использования этой энергии, и способность дать мощный отпор инфекциям имеют решающее значение для выживания. Эти два параметра эволюционировали бок о бок: происходил отбор людей, организм которых был в состоянии как эффективно накапливать питательные вещества, так и использовать сильные, а иногда и слишком чувствительные иммунные реакции. У низших организмов, таких как плодовая мушка дрозофила, иммунные и метаболические реакции контролируются общим органом, известным как жировое тело.

Макрофаги и адипоциты происходят от одной и той же клетки-предка в нашем эволюционном прошлом, которая участвовала как в иммунных реакциях, так и в обмене веществ, и имеют много общих функций. И те и другие могут выделять цитокины, а адипоциты обладают способностью превращаться в похожие на макрофаги фагоциты, поглощающие чужеродные вещества. У рецепторов, с помощью которых цитокины передают свои сигналы, имеются общие пути с рецепторами, реагирующими на инсулин и другие гормоны.

Под микроскопом макрофаги в жировой ткани обхватывают адипоциты, крепко их обнимая. Эта анатомическая близость говорит о сложных функциональных отношениях, лежащих в основе связи между иммунными реакциями и обменом веществ. Многие гормоны жировой ткани, например лептин, выполняют двойную роль. Лептин контролирует потребление пищи и регулирует вес тела, но он также является молекулой воспаления. При ожирении, когда организм становится невосприимчивым к лептину, жировые клетки выделяют его все больше и больше, усиливая чувство голода и воспаление.

Хрупкий баланс между иммунной и метаболической реакциями, которые совместными усилиями поддерживают стабильную работу организма, может быть нарушен из-за слишком маленького или слишком большого количества пищи.

С одной стороны, голодание и недоедание ослабляют иммунную систему, снижая ее способность бороться с незваными гостями. С другой, ожирение приводит к хроническому низкоуровневому воспалению, или метавоспалению, которое ведет к негативным последствиям для здоровья.

Не весь телесный жир одинаково способствует воспалению. В середине XX века французский врач Жан Ваге заметил, что распределение жира в организме является важным фактором, определяющим метаболические риски, такие как диабет и болезни сердца. В то время его наблюдения остались без внимания, однако постепенно ученые начали понимать, что подкожный жир по большей части не представляет опасности, если расположен в таких участках тела, как бедра, ягодицы или плечи. По сути, он может выполнять защитную функцию, оберегая другие ткани от токсического воздействия избыточного питания. С другой стороны, подкожный жир в области живота представляет реальную опасность. Избыток жира на животе указывает на то, что у человека также имеется висцеральный жир – «глубокий» жир, который обволакивает органы брюшной полости. Этот тип характеризуется высокой степенью воспаления, в нем содержится больше всего макрофагов, и он извергает множество цитокинов. Именно такой жир связан со всеми губительными последствиями ожирения: диабетом, сердечно-сосудистыми заболеваниями и раком. Кроме того, висцеральный жир знаменует собой повышенный риск преждевременной смерти от любой причины. Избыточный жир вокруг других органов, таких как сердце и его сосуды, также может вызывать воспаление, увеличивая риск хронических заболеваний.

Похудев, мы можем добиться снижения количества макрофагов