клетки при введении в опухоли в высоких концентрациях. Балквилл, однако, обнаружила, что TNF-α может вести себя по-другому, на низком уровне своей активности способствуя развитию рака. Когда она отключила ген TNF-α у мышей, исключив даже низкоуровневую активность TNF-α, у животных не развились опухоли. Все, кто работал над TNF-α в качестве противоракового агента, были в ужасе, увидев, что воспалительная молекула на самом деле способствует развитию опухоли. Вместе с итальянским врачом Альберто Мантовани Балквилл раз за разом обнаруживала общие характеристики микроокружения опухолей и хронических воспалительных заболеваний.

В медицинском центре Бет Израэль Диаконес в Бостоне, клинике при Гарвардской медицинской школе, патолог Гарольд Дворак обнаружил связь между раком и распространенным хроническим воспалительным состоянием – ранами. Проведя параллели между этими двумя состояниями, Дворак обратил внимание на то, что воспаление может способствовать возникновению рака, а не сдерживать его. Дворак сделал важнейшее открытие в 1983 году, когда понял, что раковые клетки выделяют большое количество белка, называемого фактором роста эндотелия сосудов (VEGF). VEGF делает кровеносные сосуды более «дырявыми» (позволяя молекулам или клеткам легче проникать в сосуд и покидать его) и стимулирует ангиогенез – рост новых кровеносных сосудов. Плотные опухоли не могут развиваться без надлежащего кровоснабжения. Ангиогенез помогает раковым образованиям разрастаться так же, как и человеческим эмбрионам, позволяя клеткам получать большое количество питательных веществ и кислорода для поддержания их бурного деления. Результаты исследований Дворака и других ученых[19] помогли проложить путь к созданию методов лечения, направленных на подавление ангиогенеза, чтобы остановить или даже обратить вспять рост опухоли.

Затем ученый обнаружил неожиданную связь: макрофаги при хроническом воспалении также выделяли большое количество VEGF. VEGF стимулирует заживление ран за счет различных механизмов, включая ангиогенез. Дворак стал уделять пристальное внимание ранам – одному из исторических бедствий, с которым в ходе эволюции организм научился бороться с помощью воспалительных процессов. Он отметил, что рак и воспаление имеют общие базовые механизмы развития. В 1986 году он опубликовал в «Медицинском журнале Новой Англии» эссе под названием «Опухоли: Раны, которые не заживают», в котором описал огромное сходство между развитием плотных опухолей и заживлением ран. Оба эти процесса отклонялись от нормального роста тканей.

Гарольд Дворак признал, что изначально провел сравнение опухолей и ран с долей иронии, однако в последующие десятилетия новые научные исследования подтвердили его гипотезу, объяснив сходство между этими явлениями на молекулярном уровне.

Иммунная система чувствует, что рак, подобно микробу или ране, представляет собой опасность для баланса в организме, которую необходимо устранить. После небольшого пореза на коже кровотечение быстро останавливается, однако воспалительные процессы продолжаются часами. Наблюдается покраснение, локальное повышение температуры, отек и боль. Кровоток усиливается. Воспаленные сосуды сочатся клетками и жидкостью. Устремившиеся к порезу иммунные клетки стимулируют ангиогенез и выделяют факторы роста, провоцируя тем самым регенерацию и пролиферацию клеток кожи для заживления раны. Воспаление начинает идти на спад только после полного завершения восстановительных процессов.

При раке происходит примерно то же самое. Аномальные клетки опухоли претерпевают генетические изменения, вызывающие их неконтролируемый рост, а также начинают использовать иммунный ответ для своего выживания и распространения. Подобно тому, как это происходит в процессе заживления ран, опухоли создают для себя строму – вспомогательную сеть кровеносных сосудов и соединительной ткани, имитируя хроническое воспаление. Иммунные клетки, выделяющие факторы роста для восстановления поврежденных тканей, служат топливом для бесконтрольного разрастания опухоли. Таким образом, вместо того чтобы избавиться от рака, иммунная система непрерывно его подпитывает.

Дворак отмечает, что он не был первым, кто сравнил опухоли с ранами. Эта идея, по его словам, возникла еще у Вирхова. Микроокружение заживающей раны становится благодатной почвой для роста опухоли. В 1980-х годах ученые обнаружили, что у цыплят, которым вводили вирус саркомы Роуса, способный вызывать рак, опухоли развивались только в местах инъекций или других повреждений. Хирурги уже давно стали замечать, что после удаления рецидив опухолей чаще всего происходит на заживающих линиях резекции. «Рак не придумал ничего нового», – писал Дворак в последние дни перед выходом на пенсию. В восемьдесят лет он рассчитывал посвятить больше времени фотографии, которой увлекался всю свою жизнь. «Это просто гнусный паразит, использующий в своих интересах защитные системы организма, созданные для других целей, – например, воспаление».

Как нормальная клетка превращается в раковую? Воспаление лежит в основе этого превращения, или, по крайней мере, оно является одним из важнейших его катализаторов. В результате воспаления раковые клетки могут обзавестись всеми основными характеристиками, описанными Вайнбергом и Ханаханом.

Если воспаление, предшествующее раку, может подтолкнуть клетки к злокачественному перерождению или повлиять на их первоначальное разрастание, то воспаление, вызванное раком, позволяет ему продолжать свой рост и распространение.

Воспаление не является обязательным условием генетического повреждения; рак может возникнуть и в невоспаленных тканях. Все опухоли возникают в воспалительной среде, оказываясь в окружении иммунных клеток, даже если новообразование не развивается из хронически воспаленных тканей. Эти клетки сначала пытаются уничтожить опухоль. Если им этого сделать не удается, она подчиняет себе иммунный ответ нашего организма.

Белок, известный как NF-κB, был назван первой скрипкой, важнейшим дирижером воспалительного ответа. NF-κB – это фактор транскрипции генов, регуляторный белок, вызывающий экспрессию сотен генов, участвующих в воспалительной реакции, в том числе тех, что кодируют воспалительные ферменты и цитокины. Он управляет поведением множества различных иммунных клеток. NF-κB активируется в иммунных клетках, проникающих в опухоль, которые, в свою очередь, индуцируют NF-κB в раковых клетках, привлекая еще больше иммунных клеток, – таким образом, образуется петля обратной связи, кульминацией которой становится безумный, безудержный рост злокачественных клеток.

В этом процессе участвуют многочисленные иммунные клетки, но одну из важнейших ролей играют макрофаги. Макрофаги, которые обычно пережевывают раковые клетки, как они это делают с микробами, могут обернуться против нас. Завербованные раком опухоль-ассоциированные макрофаги удается обнаружить в большинстве злокачественных опухолей[20]. В некоторых случаях они составляют до половины опухолевой массы. Прогноз у пациентов с образованиями, содержащими эти типы макрофагов, как правило, хуже. С 1980-х годов исследователи рака связывают макрофаги с ростом опухоли и плохим исходом для больных раком. В 2001 году в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна ученый Джеффри Поллард показал, что макрофаги способствуют развитию рака молочной железы, а также его распространению на другие участки тела у мышей.

Макрофаги помогают опухоли приобрести несколько ее классических характеристик. Они производят иммуносупрессивные молекулы, защищающие опухоль от повреждения иммунной системой. Эти клетки выделяют факторы роста и цитокины, такие как IL‑6 и TNF-α, которые способствуют бесконтрольному росту опухоли. Выработка VEGF, способствующего ангиогенезу, который обеспечивает эффективное кровоснабжение,