Представляется более вероятным, что рыцари ограничивались менее изощренными методами, такими как «ручные гранаты». Сражение на море все еще было «сухопутным» сражением, только на плаву. Надо было взять вражеское судно на абордаж, перепрыгнуть на его палубу и одолеть врага в рукопашной схватке. Лишь после того, как появившиеся пушки долгое время использовались на берегу, стали строить корабли, которые могли выигрывать сражения, ведя активный и точный артиллерийский огонь. Стрелы и «ручные гранаты» только ослабляли врага. Ход сражения в море определяли рыцари и тяжеловооруженные воины, которые, перепрыгнув через планшир, разили противника мечами.

Едва ли следовало ожидать, что орден святого Иоанна сможет вечно жить спокойно на своем острове. Их постоянно тревожили мусульмане. Впрочем, рыцари и не намеревались оставаться в покое. Именно их повышенная активность вызвала ответную реакцию. Записи XIV и XV веков говорят сами за себя. Через два года после разграбления Александрии галеры с Родоса направились на юг и атаковали побережье Сирии, грабя и разоряя все на своем пути. Набег был удивительно успешным. Но он же выявил неспособность рыцарей проводить нечто большее, чем такие операции, в которых велось молниеносное наступление и столь же молниеносный отход. У них не было людей, чтобы завоевать плацдарм в регионе.

В 1396 году, пытаясь остановить растущую власть турок, был начат еще один Крестовый поход. Собралась 100-тысячная международная армия, которую возглавил старший сын герцога Бургундского. В нее вошли в основном французы, бургунды и немцы, а также отряды из Англии под командованием графа Хантингдона, сводного брата короля Ричарда. Его цель стала занятая турками территория за Дунаем. Крестоносцы рассчитывали, что, когда турецкая армия будет разгромлена, они смогут пройти по Анатолии и повторить успех Первого крестового похода, освободив Иерусалим. Госпитальеры вместе с генуэзцами и венецианцами должны были обеспечить корабли. Флот под командованием великого магистра Филибера де Найака отправился на север в Черное море и встал в районе устья Дуная в ожидании действий. После нескольких начальных успехов армия подошла к Никополю, важному укрепленному городу на Дунае. Армия стала лагерем вокруг города, желая заморить его голодом и заставить сдаться, а флот проследовал вверх по течению, чтобы предотвратить поставку продовольствия в Никополь с воды.

Крестоносцы мало что узнали за века, и даже не привезли с собой осадные машины, способные пробить стены. Они разбили лагерь и спокойно ждали, надеясь, что город попадет к ним в руки без дальнейших усилий. А в это время турецкий султан быстро вел свою армию. Она состояла в основном из легкой кавалерии, которая оказалась достойным соперником старомодным рыцарям на тяжелых конях. Результат был практически неизбежным. В последовавшем сражении турки остались хозяевами на поле боя. Мало кто из рыцарей остался в живых. Исключение составили лишь те, кто мог себе позволить уплатить огромный выкуп победившему султану. Сами госпитальеры, хотя и пострадали не так сильно, как остальные, тем не менее оказались проигравшей стороной. Это поражение окончательно и навсегда отвратило западноевропейцев от всех возможных крестоносных авантюр. Как отметил сэр Стивен Рансимен, «никопольский Крестовый поход был последним из крупных международных Крестовых походов. Характер его грустной истории следует с достойной сожаления точностью характеру великих и катастрофичных Крестовых походов прошлого…».

Однако была одна заметная разница: последний Крестовый поход был, в сущности, оборонительным. Вместо того чтобы направляться в сердце врага на мусульманских территориях, он должен был помешать мусульманам продвинуться дальше в Европу. Та же неадекватность военных приготовлений, те же разногласия между соперничающими лидерами и та же безрассудная импульсивность на поле боя привели к катастрофе. Главный урок, который извлекли госпитальеры из этой кампании, заключался в том, что отныне они были сами по себе. Больше не будет больших экспедиций из Европы. Они также осознали, что, если море дало им мобильность для нападения на врага, оно же дало им мобильность, чтобы отступить и не быть взятым в плен или убитым, как сухопутные воины. В общем, подтвердилось все то, что они узнали за годы, проведенные на Родосе. За исключением очень редких случаев – да и те относились к категории набегов с моря, а не сухопутных кампаний – рыцари теперь были повенчаны с морем на четыре столетия.

Несмотря на несколько незначительных стычек, история госпитальеров на протяжении следующих лет была сравнительно спокойной. Так получилось, поскольку турки были заняты борьбой с татарами под предводительством Тимура Хромого – Тамерлана, которые захватили большую часть Востока и в 1392 году даже взяли Багдад. Весь мусульманский мир был слишком занят татарами, чтобы обращать внимание на относительно не важную горстку христиан, засевших на Родосе. Рыцари тоже пострадали от нашествия орд Тимура, когда в 1402 году он повернул на север и захватил Смирну. Только общая неразбериха в мусульманском мире помогла ордену добиться дипломатического успеха, несмотря на трудности, и годом позже заключить очень удачный договор с египетскими мамлюками. Он дал им право держать консульство в Иерусалиме, а также открыть консульства в Дамьетте и Рамле. Еще более важным, чем эти дипломатические уступки, был тот факт, что рыцарям позволили восстановить свой прежний госпиталь в Иерусалиме. Отдельный пункт соглашения обеспечивал родосским рыцарям преимущественные торговые права в Александрии, Бейруте, Дамаске, Дамьетте и Триполи. Тридцать восемь лет, которые длилось это соглашение, были процветающими для ордена и острова, которым он управлял. Но фортификационным сооружениям продолжали уделять внимание, и галеры продолжали выходить в море из Мандраккьо, поджидая караваны.

В Анатолии основным следствием вторжения Тимура стал приток выносливых всадников и пеших воинов, почти неотличимых от турок. Если бы сыновья Тимура не сражались так отчаянно друг с другом из-за наследства, несомненно, Константинополь подвергся бы нападению гораздо раньше. Во время передышки, предоставленной гражданской войной, византийцы сумели отвоевать несколько прибрежных городов, принадлежавших им раньше, а орден святого Иоанна построил большую крепость на узком полуострове, выступающем в море напротив острова Кос. Теперь рыцари ордена обладали полным контролем над проливом. Крепость была названа именем святого Петра Освободителя. Впоследствии название было искажено и превратилось в Бодрум (от Bedros, Петр). Она давала убежище христианам, бегущим от рабства через Анатолию. Оттуда их можно было переправить в безопасность Родоса.

В 1440 году папа Евгений IV начал проповедовать новый Крестовый поход. Только албанский правитель Скандерберг, сербы и венгры объявили войну туркам. После нескольких ничего не решивших стычек они подписали десятилетнее перемирие с врагом. Западноевропейские державы не обратили никакого внимания на призыв папы. Они были заняты собственными делами. С точки зрения Запада Крестовые походы завершились. Но рыцари в том же году, когда был объявлен Крестовый поход, одержали примечательную победу. Их договор с мамлюками не выдержал испытания временем, и флот из 17 кораблей был отправлен из Египта для блокады Кастелоризо, оплот ордена на турецком побережье, расположенный к востоку от Родоса. Флот ордена в это время состоял из 4 парусников, предположительно «круглых судов», предназначенных для перевозки войск и грузов, и 8 галер. Сойдясь с блокирующими кораблями, рыцари очень скоро доказали свое превосходство над египтянами, захватив 12 судов вместе с командами. Это уже само по себе было выгодно. Но рыцари пошли дальше, высадили отряд на берег и вступили в бой с мамлюками, успевшими высадиться с египетских кораблей. В бою 700 мамлюков были убиты, а остальные, не имевшие возможности спастись морем, поскольку у них больше не было кораблей, были взяты в плен. Если призыв папы к оружию не услышал никто из западноевропейцев, орден, по крайней мере, показал, что он, как всегда, ведет активную войну с исламом.