Осада Великих Лук началась 26 августа 1580 г. Опасаясь страшного действия каленых ядер, защитники города попытались укрепить его деревянные стены, обложив их сверху донизу слоем земли и дерна. Поначалу земляная насыпь действительно оправдала свое предназначение, но затем она была сбита огнем вражеской артиллерии, а в наиболее опасных местах снята гайдуками, поджигавшими деревянное основание стен с помощью смолистых факелов, серы и пороха.

Через день после начала осадных работ к Баторию прибыло русское «великое посольство» во главе с наместником нижегородским князем Иваном Ивановичем Сицким, думным дворянином Романом Михайловичем Пивовым и дьяком Фомой Пантелеевичем Дружиной Петелиным. Встревоженный успехами противника и осознавший опасность дальнейших походов польского короля, Иван Грозный предложил ему мир, согласившись на очень значительные уступки, прежде всего передачу Речи Посполитой 24 городов в Ливонии. Также царь выразил готовность отказаться от претензий на Полоцк и Полоцкую землю. Однако Стефан Баторий посчитал предложения Москвы недостаточными, требуя всей Ливонии. По-видимому, уже тогда в его окружении вырабатывались планы завоевания Северской земли, Смоленска, Великого Новгорода и Пскова. Неслучайно присланные на встречу московским послам люди оршанского старосты Филона Кмиты тогда именовали своего господина «воеводой смоленским», что вызвало резкие протесты русских дипломатов.

Отказавшись на время переговоров прервать осаду Великих Лук, Баторий начал приступ крепости. Осажденные отвечали смелыми вылазками, во время одной из которых захватили королевское знамя. Наконец, польской артиллерии удалось зажечь крепость калеными ядрами. Но и в этих условиях ее защитники продолжали доблестно сражаться, оборачиваясь мокрыми кожами для защиты от огня. Пожары удалось потушить, но деревянные конструкции стен, уходившие основанием в землю, продолжали тлеть, грозя новыми возгораниями. Гарнизон Великих Лук ожесточенно сопротивлялся. Только за один день 2 сентября в королевской армии погибло 2 ротмистра, было убито и ранено около 200 воинов. Тем не менее, вновь и вновь поджигаемый врагом город был обречен. 5 сентября пожар охватил значительную часть крепости, после чего ее защитники вынуждены были согласиться на капитуляцию. Однако разъяренное большими потерями польское воинство, а главное «толпа обозной челяди», начала жестокую расправу с побежденными. Некоторый стыд от невозможности остановить избиение безоружных людей испытывали даже польские командиры. Процитируем относящиеся к этому позорному событию слова из дневника Луки Дзялынского, старосты Ковальского и Бродницкого: «Наши учинили позорное и великое убийство, желая отомстить за своих павших товарищей. Они не обращали ни на кого внимания и убивали как старых, так и молодых, женщин и детей. Начальники, не будучи в состоянии удерживать их, отъезжали прочь, а имевшие сострадательное сердце не допускали убивать тех, которых наша кавалерия захватила в плен, в особенности женщин и детей». Так как поляки «заняты были убийствами и грабежами», то никто не тушил пожар и вскоре огонь достиг крепостного арсенала, где находились пороховые запасы. Мощный взрыв разрушил крепость, погубив и 200 польских солдат, начавших грабить город. В безжалостной резне пали практически все защитники и все население Великих Лук (около 7 тыс. человек), в том числе и воевода И. В. Воейков.

Вскоре после этой победы поляками были взяты крепости Невель (29 сентября), Озерище (12 октября) и Заволочье (23 октября). Героически защищавшийся в Заволочье в течение 3 недель воевода Василий Юрьевич Сабуров во время штурма смертельно раненым попал в плен и умер в польском лагере.

Овладев Великими Луками и близлежащими городами, король послал конное войско воеводы брацлавского Филипповского против 10-тысячной русской рати, которой командовал князь В. Д. Хилков. Его полки стояли под Торопцом и совершали оттуда частые нападения на королевскую армию. 21 сентября 1580 г. входившие в войско Филипповского польские, венгерские и немецкие конные роты атаковали русское войско. Первоначально воинам Хилкова сопутствовал успех — им удалось заманить противника на подрубленный мост и, после того как он обрушился, расстрелять оказавшихся в воде врагов. Но затем московская армия была опрокинута ударом тяжелой польской кавалерии и бежала. В сражении под Торпцом было убито около 300 русских воинов, в плен попало 24 человека, но среди них оказались и московские воеводы Григорий Афанасьевич Нащокин и Дементий Иванович Черемесинов. В числе убитых был один из младших воевод Большого полка Иван Елизарьевич Ельчанинов. В захваченном русском лагере неприятелю достались важные документы разрядного шатра В. Д. Хилкова, из которых польское командование смогло узнать точные сведения о планах московского царя, о дислокации русских войск, об их тяжелом положении, связанном с массовой неявкой служилых людей в полки.

Поражение войска В. Д. Хилкова лишило защиты южные пределы новгородской земли и позволило оставленным на рубеже польско-литовским отрядам продолжить военные действия в этом районе и зимней порой. В декабре-марте 1581 г. противник совершил глубокий рейд в глубь русской территории, дойдя до озера Ильмень. Во время этого похода «скрадом», то есть в результате внезапного нападения, отряд Вацлава Жабки захватил город Холм (по одним сведениям, в конце декабря 1580 г., по другим — 10 февраля 1581 г.). В плен попали воевода князь Петр Иванович Барятинский, осадный голова Меньшой Панкратович Панин и стрелецкий голова Михаил Александрович Зыбин. В марте 1581 г. «литовскими людьми» была сожжена Старая Русса. Находившиеся в городе воеводы Владимир Иванович Бахтеаров, Иван Федорович Крюк Колычев и князь Федор Иванович Кривоборский, оборонять его не стали, действуя по полученным из Москвы инструкциям, так как в Старой Руссе тогда не было никаких укреплений. Все население заранее вывели из города, который был сожжен пришедшими в эти места литовцами. Вскоре, однако, произошел второй набег на Старую Руссу. Литовские отряды вышли к городу после прибытия туда новых воевод из Москвы (князя Василия Петровича Мусы Туренина, Дмитрия Борисовича Салтыкова, Ивана Львовича Салтыкова и Дмитрия Андреевича Замыцкого). На этот раз вражеское нападение оказалось нежданным. В городе был захвачен старший из воевод князь Василий Петрович Туренин. Другие русские воеводы «Дмитрей Салтыков да Иван Салтыков, да Дмитрей Замытцкой побежали, а князя Василья выдали». Тогда же противник овладел псковской крепостью Воронеч. В Ливонии польскими войсками был захвачен замок Шмильтен.

Осенью 1580 г. литовские отряды попытались начать наступление и на смоленском направлении. Вскоре после падения Великих Лук, из Орши к Днепру выступил 9-тысячный отряд оршанского старосты Филона Кмиты, провозглашенного «воеводой смоленским». Он намеревался сжечь смоленские посады, а затем пройти по смоленским, дорогобужским и белевским волостям и соединиться с польским королем, после взятия Великих Лук ожидавшего результатов Смоленского похода Кмиты. В октябре 1580 г. отряд Филона подошел к деревне Настасьино, находившейся в 7 верстах от Смоленска и «учал ставитца» там лагерем. Внезапно противника атаковали полки Ивана Михайловича Бутурлина и других русских воевод. Под их натиском польско-литовское войско было «сбито с станов» и отступило к обозу, где укрепилось. По-видимому, надежды удержаться в этом укреплении у Филона Кмиты не было, так как той же ночью он покинул лагерь под Настасьино и начал поспешное отступление. Действуя энергично и настойчиво, Бутурлин организовал преследование уходящего неприятеля. Отряды Филона были настигнуты в 40 верстах от Смоленска, на Спасских Лугах. Русские полки вновь решительно атаковали литовское войско и нанесли ему полное поражение. В разрядной записи о результатах сражения отмечено: «да Филона побили и наряд и знамена поимали, а взяли десять пушак да пятьдесят затинных пищалей и шатры поимали, да триста восмьдесят языков литвы и кош весь взяли». Потери были и с русской стороны. В числе убитых оказался один из смоленских воевод Игнатий Борисович Блудов.