26 октября 1341 г. Кантакузин был провозглашен в Дидимотике императором, заявляя в своих грамотах к подданным, что не выступает против законного правителя малолетнего Иоанна V, но борется с засильем при его дворе «дурного» окружения. Во вспыхнувшей гражданской войне на стороне успешного поначалу узурпатора выступила провинциальная землевладельческая аристократия, а его противники опирались на широкие массы горожан, в своих призывах, по словам историка Никифора Григоры, «возбуждали народ против богатых, толпы ремесленников – против выдающихся славой и родом». Страна раскололась пополам, противостояние разделило византийское общество на две непримиримые партии. «Можно было видеть, – отмечал все тот же Никифор Григора, – весь род ромеев расколовшимся на две части в каждом городе и в каждой деревне – на разумную и неразумную, на обладавшую богатством и славой и на терпящую лишения, на познавшую благородное воспитание и подчиненную порядку и на неразумную, мятежную и кровожадную. Все лучшие стекались к Кантакузину, все худшие – к тем, кто сидел в Константинополе». Сам узурпатор также писал в своих мемуарах: «Общей была война у каждого города и против василевса Кантакузина, и против динатов, ибо почти надвое раскололось государство: немногие держались Кантакузина, а массы народа, предводительствуемые мятежниками и неимущими, предпочли встать на сторону столицы. Повсюду взяв верх, они уничтожали динатов, и ужасное смятение и беспорядок охватили города».

Страна потонула в хаосе гражданской войны, и в этих условиях обе противоборствующие стороны прибегли к помощи внешних сил, наиболее опасными из которых оказались в итоге турки. Терпевший поражения Иоанн Кантакузин обратился за помощью к эмиру турецкому Айдына Умуру, который среди зимы 1342/43 г. высадился с сильным войском в устье Марицы, и, поднявшись вверх по ее течению, спас осажденную в Дидимотике семью Иоанна Кантакузина, отбросив от города осаждавших его болгар под предводительством Ивана Александра. Вскоре небывалые холода принудили эмира уйти домой, однако осенью 1343 г. он вновь прибыл на помощь Кантакузину в Южную Македонию с войском на 300 судах.

Союз узурпатора с турками был обусловлен не только стремлением получить военную поддержку против соперников в борьбе за власть внутри страны, но и желанием создать византийско-турецкую коалицию против италийских республик, установивших господство на море. Стремившиеся же к обогащению турки беззастенчиво грабили византийские владения, на что Иоанну Кантакузину приходилось смотреть сквозь пальцы, чтобы не потерять важного союзника, который подвергал ужаснейшему опустошению захваченные узурпатором регионы страны.

Поначалу византийско-турецкий союз давал Кантакузину немалые преимущества в борьбе с Алексеем Апокавком, который под давлением успехов узурпатора вынужден был покинуть Южную Македонию и вернуться в Константинополь. Союзники вторглись во Фракию и разорили города на ближайших подступах к столице. Положение изолированных в столице антикантакузинистов улучшилось лишь благодаря уходу Умура, вынужденного отбыть в Азию из-за организованной против него Римским Папой Климентом VI военно-морской коалиции из флотов и войск Генуи, Венеции, короля Кипра, родосских рыцарей и мелких владетелей островов архипелага. Западная коалиция при этом была враждебно настроена и по отношению к Кантакузину, и по отношению к его византийским врагам, поскольку те также пользовались помощью турецких отрядов.

С уходом войск Умура положение Иоанна Кантакузина резко ухудшилось, его враги перешли в наступление, и лишь удачное стечение обстоятельств позволило ему выстоять под напором как вутренних, так и внешних врагов. В начале 1344 г. часть флота Умура была разбита силами западной антитурецкой коалиции и была вынуждена высадиться на берег в Юго-Восточной Македонии. Турки, поскольку их корабли были сожжены латинянами, решили пробиваться домой по суше. Их трехтысячный отряд пришел на помощь Иоанну Кантакузину в его борьбе с болгарами в самый опасный для узурпатора момент, и царь Иван Александр был вынужден заключить с узурпатором мир. За следующий год с лета 1344-го по лето 1345 г. Кантакузин покорил бóльшую часть Фракии и фактически стоял на пороге византийской столицы.

В Константинополе царило уныние – его правительство контролировало лишь саму столицу с предместьями, полуостров Галлиполи и далекую полунезависимую Фессалонику, которая настолько стремилась к самостоятельности, что воевала не столько за законного василевса Иоанна V, сколько против узурпатора Иоанна VI. Положение антикантакузинистов значительно ухудшилось со смертью их главного вдохновителя и организатора Алексея Апокавка, убитого 11 июня 1345 г. в константинопольской тюрьме заключенными там сторонниками Иоанна Кантакузина. Когда Алексей, желая взглянуть на сидящих в заточении врагов, посетил темницу, узники, умело воспользовавшись халатностью стражи, набросились на него и убили цепями. Произошедшее вызвало сильнейший погром сторонников Кантакузина в столице, многие из них были жестоко растерзаны антикантакузинистами, однако с гибелью лидера реальная сила сторонников законной власти Иоанна V была существенно ослаблена.

В столице готовились к отражению осады со стороны войск Кантакузина и его турецких союзников, однако узурпатор отказался от этой идеи и совместно с Умуром направил союзные византийско-турецкие войска против осаждавших Серры сербов. Однако вскоре Умур, получив известие о новом походе против его владений западной коалиции, вынужден был покинуть Европу и больше уже сюда не возвращался. В мае 1348 г. он погиб в сражении с латинянами при Смирне. Кантакузину срочно был нужен новый союзник, и он нашел его в лице османского эмира Урхана (1326–1362 гг.), отряды которого часто появлялись в Восточной Фракии. Османские отряды уже нанимались ранее на службу к врагам Иоанна VI, и Алексей Апокавк совместно с матерью Иоанна V Анной Савойской пытался вести переговоры с Урханом о заключении союза, однако деятельный узурпатор в итоге оказался проворнее и первым смог установить союзные отношения с турками-османами.

Вначале в 1345 г., покорив Херсонес Фракийский, Кантакузин заключил союз с сыном Урхана эмиром Сулейманом, а затем скрепил союзные отношения брачными узами, отдав в гарем Урхана свою дочь красавицу Феодору. Для империи такой мезальянс был неслыханным унижением, когда византийская принцесса, дочь царственного правителя и христианка, выходила замуж за «неверного и варвара» мусульманина, становясь к тому же не единственной женой последнего. Однако выбирать Кантакузину не приходилось – ради победы он был готов на все. Более того, он готов был уничтожить страну, если власть в ней не будет принадлежать одному ему. По словам Никифора Григоры, однажды Иоанн Кантакузин в сердцах воскликнул: «Если не я, то и он [Иоанн V] пусть не царствует! Пусть вообще не над кем будет царствовать!»

21 мая 1346 г. узурпатор был коронован под именем Иоанна VI в Адрианополе иерусалимским патриархом и повел наступление на столицу. Именно в это время полчища османов на законном основании союзников нового василевса вторглись во Фракию, грабя, опустошая и истребляя все на своем пути. Летом 1346 г. в Силимврии состоялась помолвка Урхана с Феодорой, и дочь Иоанна Кантакузина отбыла в гарем эмира. В итоге 3 февраля 1347 г. византийская столица пала к ногам нового императора Иоанна VI.