Выполняя волю московского государя, ранней весной 1562 г., сосредоточенное в Смоленске войско во главе с Иваном Васильевичем Большим Шереметевым, Иваном Михайловичем Воронцовым и татарскими царевичами Ибаком и Тохтамышем ходило воевать «литовские места» к Орше, Мстиславлю, Дубровне, Копыси и Шклову. Двумя месяцами позже набег на Витебск совершил из Великих Лук князь Андрей Михайлович Курбский; летом из Смоленска под Мстиславль и на Двину ходили полки князей Петра Семеновича и Василия Семеновича Серебряных, а из Великих Лук — рать князя Михаила Федоровича Прозоровского и Михаила Матвеевича Денисьева. В Ливонии русские войска князя Ивана Федоровича Мстиславского и Петра Ивановича Шуйского захватили города Тарваст (Таурус) и Верпель (Полчев).

Противник не оставался в долгу. Получив известие о первых русских нападениях, Сигизмунд II призвал каждого из своих воевод подняться на войну и «оземши Бога на помочь, замкам, местам, волостям и селам того неприятеля нашего московского к тамошнему краю прилегалым и где досягнути можешь, такеж плен, пустошенье и шкоду мечом и огнем и всяким способом и обычаем неприятелским чинил, колько тобе Бог поможет». В тех же разосланных по стране листах король сообщал о выступлении в поход гетмана Николая Юрьевича Радзивилла.

Весной 1562 г. литовские войска произвели ответные рейды на русскую территорию — на смоленские места и псковские волости, после чего бои развернулись по всей линии русско-литовской границы. В августе 1562 г. произошло новое большое нападение «литовских людей» — на этот раз на русскую пограничную крепость Невель. Воевода кн. А. М. Курбский, находившийся тогда в Великих Луках, «ходил за ними», сумел настигнуть, но разбить не сумел и сам был ранен в том бою. По русским сведениям, у Курбского было 15 тыс. человек, у противника — 4 тыс. человек; по польским, явно преувеличенным, сведениям — 45 тыс. у русских и 1,5 тыс. человек у литовцев.

Нападения продолжались и осенью 1562 г. В Ливонии гетман Николай (Миколай) Юрьевич Радзивилл вновь овладел Тарвастом (Тарвасом), пленив находившихся там русских воевод Тимофея Матьяса Кропоткина, князя Неклюда Путятина и Григория Еремеевича Большого Трусова. Другое литовское войско в сентябре 1562 г. разорило порубежные псковские волости вплоть до крепости Влех (Мариенгаузен).

В декабре 1562 г. в поход против Литвы выступил с 80-тысячным войском сам Иван IV. Московские полки, сосредоточенные в Великих Луках, в январе 1563 г. двинулись на Полоцк, давно привлекавший внимание русского командования своим выгодным стратегическим положением в верхнем течении реки Западная Двина на стыке русских, литовских и ливонских границ. Сохранить в тайне подготовку экспедиции и направление движения войск не удалось. Во время похода из полков в Полоцк бежал Богдан Никитич Хлызнев-Колычев, предупредивший полоцкого воеводу Станислава Станиславовича Довойну о приближении русского войска[27]. Впрочем, скрыть движение большой массы вооруженных людей было невозможно. Не скрывал своих планов и царь, отправивший в Полоцк грамоты, в которых он предлагал воеводе Довойне и епископу Арсению Шишке, чтобы они «похотели к себе государьского жалования и государю служити».

Поход проходил в тяжелой обстановке. Войска вынуждены были двигаться по единственной дороге, на которой постоянно возникали заторы, останавливающие и без того медленное движение полков, среднего и легкого «наряда», обозов. Летописец воспроизводит яркую картину зимнего похода русской армии: «Путное же царево и великого князя к Полотцску шествие [было] нужно и тихо, потому что царь и великии князь всеми полки шел к Полотцску одною дорогою и заповедь великую положил: перешед за рубеж, изо всех полков никакова человека по корм, ни на иную ни на какую добычю отпущати не велел, чтобы теми малыми делы болшого дела не теряли. От множества ж воиньского собрания полковые люди и коши в заторех на лесех сметалися, в тесных местех иных полков с кошевными людми не познати. Царь же и великии князь много о том скорбя, что путное его шествие медлено, и того для по многим станом дневал. Ездя же царь и великии князь со избранными своими по всем воеводским полком сам и в заторех людеи бояром своим и дворяном своего полку велел розбирати и пропущати коегождо в которои в свои его полк, да не смешаются полковые люди в ыных полкех, чтобы путному его шествию и делу его в том мотчаяния не было».

С большим трудом войско достигло Полоцка, осада которого началась 31 января 1563 г. Город был хорошо укреплен, его защищало целое войско, насчитывающее не только 1000 наемных солдат местного гарнизона, но и ополченцев из числа взрослого мужского населения (всего в Полоцке в указанное время проживало не менее 12 тыс. жителей; по польским сведениям — 20 тыс.). Внутри города находились две мощные цитадели — Верхний и Нижний замки, возведенные на высоких холмах и обнесенные каменными стенами и башнями. (Верхний замок насчитывал 7 двухъярусных башен, Нижний — 5 башен.) Невзирая на грозный вид полоцких укреплений, русские войска, завершившие тяжелое и длинное «путное шествие», действовали слаженно и решительно. Уже на следующий день двумя стрелецкими приказами (Василия Пивова и Ивана Мячкова) был занят важный в стратегическом отношении Ивановский остров на реке Полоте.

Первый удар осаждающих пришелся на полоцкий острог, окружавший посад и две внутренние каменные цитадели — Верхний и Нижний замки. Русские источники подчеркивали надежность его укреплений, тянувшихся от реки Полоты до Западной Двины. Овладеть крепостью можно было только правильной осадой. 4 февраля вокруг Полоцка были поставлены туры, а утром произошел первый приступ, в ходе которого «голова стрелецкой Иван Голохвастов с стрельцами зажгли у литовских людей у острогу башню над Двиною рекою, и стрельцы было влезли в башню и в острог». Однако русское командование посчитало, что продолжение штурма чревато большими потерями и отозвало стрельцов. Ситуация изменилась 7 февраля, когда из Великих Лук был наконец-то доставлен «большой наряд». Его надлежало установить на батареях под городом, но осаждающие, воодушевленные прибытием артиллерии, удвоили усилия, которые были вознаграждены 9 февраля 1563 г. В этот день русскими был взят острог. В нем и на посаде было пленено, по польским сведениям, 20 тыс., по русским — 12 060 полочан.

Через день началась бомбардировка замка пушками «большого наряда». Огонь вели поставленные за Двиной тяжелые орудия «Кортуна», «Орел», «Медведь» «и иныя пищали [и] ис тово наряду многих людей в городе в Полоцку побило».11 февраля в непосредственной близости от городской цитадели установили еще одну батарею — «две пушки ушатые» и «стеновое» орудие. Город обстреливали и «верховые пушки» (мортиры), поставленные «круг города по всем местом». 13 февраля по Полоцку со стороны «Великих ворот» открыли стрельбу пушки «Кашпирова» (в документе — «Шашпирова»), «Степанова» и «Павлин». Бомбардировка продолжалась до 14 февраля, причем в последние два дня «изо всего наряду били без опочивания день и ночь». Меткий огонь русских пушкарей наносил осажденным ощутимый урон. В ночь на 15 февраля московские стрельцы выжгли часть крепостной стены. Укрепления замка сильно пострадали: из 240 городень внешней деревянной стены было выбито 40, ощутимые потери понес и полоцкий гарнизон, численность которого сократилась до 500 человек.