Количество пальцев на руках — одна из характеристик, контролируемых этим морфогеном. Если уровни экспрессии данного белка не те, какие надо, ребенок появляется на свет с лишними пальцами. Более десятка лет назад ученые обнаружили, что некоторые случаи излишней многопалости вызваны весьма небольшим генетическим изменением. Оно затрагивает не сам ген, кодирующий морфоген, а участок мусорной ДНК, находящийся примерно за миллион пар нуклеотидных оснований от него. Исследователи выявили это изменение в огромном голландском семействе, где наличие лишних пальцев явно наследовалось из поколения в поколение как генетическая черта. У всех 96 человек, которых затронула эта аномалия, оказалось измененным (точнее, замененным) лишь одно-единственное нуклеотидное основание мусорной ДНК. Вместо основания Ц у этих людей обнаружилось основание Г. При этом среди их родственников с нормальным числом пальцев никто не мог похвастаться наличием основания Г в этой же позиции. Изменения одного нуклеотидного основания также обнаружились у других семей, где отмечались случаи шестипалости. Эти изменения отмечались в том же регионе генома, что и у вышеописанной голландской семьи, но на расстоянии 200-300 пар2.

Мусорный регион, где обнаруживаются эти единичные изменения оснований, — энхансер этого морфогенного гена[45]. Чтобы тело формировалось правильно, осуществляется жесткий пространственный и временной контроль данного морфогена при помощи целого набора регуляторов. У людей с упомянутой мутацией и с лишним пальцем деятельность энхансера, как выяснилось, не совсем соответствовала норме. Влияние этого крохотного изменения на один-единственный регулятор показывает, как тонко настроен механизм контроля и какую важную роль он играет.

Вот вам подсказка для еще одной викторины. Какая связь существует между шестипалыми голландцами, которые испытывают затруднения при покупке перчаток, и одной из величайших фигур в американской литературе XX столетия? Ну? Сдаетесь? Видите ли, в 1930-е годы один капитан подарил Хемингуэю котенка. На передних лапах у него оказалось не по 5 пальцев, а по 6. В доме Хемингуэев теперь живет около 40 потомков этого котенка, и примерно у половины из них 6 пальцев на каждой из передних лап. В Сети полно фотографий этих симпатяг3. Выглядят они одновременно и очень мило, и слегка устрашающе. Лишний отросток напоминает большой палец человеческой руки, и из-за него кошки приобретают какой-то неприятно-пронырливый вид.

Та же научная группа, выявившая изменение в энхансерной области генома шестипалых людей, показала: эта же область изменена и у хемингуэевских кошек. Встраивая данный энхансер в геном другого зверька, они подтвердили, что такое изменение сказывается на экспрессии упомянутого морфогена. У подопытного животного наблюдалась сверхэкспрессия морфогена, и на каждой передней лапе формировался лишний палец. Забавно: эффект продемонстрировали, встроив кошачью ДНК в мышиный эмбрион. Оригинальная игра в кошки-мышки4.

Кошки с избыточным количеством пальцев на передних лапах обнаруживались и в других странах, не исключая и Великобритании. У британских кошек-шестипалок наблюдается изменение в том же энхансере, однако это несколько иное изменение. Оно располагается за две пары нуклеотидных оснований от «хемингуэевского» и затрагивает мотив из трех пар нуклеотидных оснований, сохраняющийся практически неизменным в ходе эволюции. Энхансерная область, влияющая на возникновение лишних пальцев на передних/верхних конечностях кошек и людей, имеет в длину примерно 800 пар нуклеотидных оснований, и основная ее часть почти неизменна на всем протяжении эволюционного древа от рыб до человека. Это заставляет предположить, что система контроля развития конечностей — очень древняя.

Морфоген, отвечающий за формирование пальцев, играет важнейшую роль и в других процессах развития. Среди них — формирование структуры лица и передней части мозга. Эффект каких-то нарушений здесь может оказаться сравнительно слабым, приведя всего лишь к возникновению заячьей губы. Однако при более серьезном нарушении экспрессии данного морфогена лицо и мозговые структуры будут складываться совершенно аномальным образом. В наиболее острых случаях младенцы появляются на свет с единственным глазом, который к тому же расположен посреди лба, и в их мозге присутствуют опаснейшие дефекты. Такие дети не выживают.

Весь этот спектр симптомов описывается как проявление болезни, именуемой голопрозэнцефалией5. Показано, что в семьях, где наблюдается этот недуг, мутации подверглись разные гены, кодирующие белки. Многие из этих генов участвуют в процессах регуляции морфогена, который требуется для нормального пальцеобразования. В отдельных случаях мутирует сам ген, кодирующий белок-морфоген. Развивающийся эмбрион вырабатывает лишь половину нормального количества морфогена, поскольку функционирующий белок синтезируется лишь одной хромосомой, а не двумя. Аномалии, наблюдаемые у больных этим недугом, показывают: очень важно, чтобы уровни содержания морфогена достигали определенных пороговых значений в ключевые моменты развития эмбриона.

Не все мутации, вызывающие голопрозэнцефалию, удалось идентифицировать. Специалисты изучили ДНК примерно 500 страдающих этим заболеванием. Они обнаружили неожиданное изменение в одной из областей мусорной ДНК у одного младенца с острой формой этой болезни. Речь идет об изменении единственного основания (с Ц на Т) в области, которую отделяют от упомянутого морфогенного гена более чем 450 тысяч пар нуклеотидных оснований6.

Эта замена Ц на Т произошла в блоке из 10 пар нуклеотидных оснований, который не менялся очень долго, с тех пор, как наши давние предки отделились от предков лягушек более 350 миллионов лет назад. А значит, можно заключить, что этот «мусорный» фрагмент, явно имеет какую-то функцию. В данном энхансере основание Ц связывает белок, служащий транскрипционным фактором[46]. Транскрипционные факторы — белки необычные: они умеют распознавать определенные ДНК-последовательности (обычно в промоторах) и связываться с ними. Связывание транскрипционных факторов с промотором играет важнейшую роль при включении гена. Ключевой транскрипционный фактор для энхансера может соединяться с упомянутым мотивом из 10 пар нуклеотидных оснований, когда ДНК содержит Ц в нужном положении — но не когда в этом положении оказывается основание Т.

Такая замена Ц на Т, происходящая в данном энхансере, не наблюдалась в контрольной группе из 450 здоровых добровольцев. Вполне возможно, что именно это изменение стало причиной проблем у пациента, о котором шла речь выше. Однако важно помнить, что оно наблюдалось лишь один раз среди примерно такого же количества пациентов, страдающих этим заболеванием. Болезнь не коснулась матери ребенка. Как и ожидалось, в обеих хромосомах матери основание Ц занимало свое нормальное положение. Как ни странно, у отца младенца имелась такая же генетическая последовательность в данном энхансере, как и у ребенка. Иными словами, в одной хромосоме на обсуждаемом нами месте находилось основание Ц, а в другой — основание Т. Однако отец ребенка не демонстрировал никаких симптомов голопрозэнцефалии.