Ранее вопрос об иммунном надзоре был простым: есть он или нет? Но эти эксперименты показали, что отношения между иммунной системой и раком куда более сложные – они похожи на танец, в котором оба партнера реагируют друг на друга и меняются. Ученые систематизировали данные и назвали это явление «иммуноредактированием»25, после чего отправили статьи в журналы. И цунами данных наконец-то оказалось невозможно игнорировать дальше. Эта статья нашла куда более благодарную аудиторию, в том числе и редакторов престижного научного журнала Nature.

Возможно, им удалось открыть новую модель работы рака.

– Мы определили первую и последнюю часть процесса, – говорит Шрайбер. Первая часть – уничтожение иммунной системой развивающегося рака; они назвали ее «устранением» (elimination).

Во второй части участвуют мутировавшие клетки, которые иммунной системе убить не удалось – они остались в организме и продолжают мутировать. Клетки, которые сумели избежать иммунной системы, могут стать раком в нашем понимании термина – сложным, хитрым и смертоносным порождением клеток, достаточно развитых, чтобы «сбежать» (escape)26.

За годы накопления «цунами данных» у Шрайбера скопилось еще и множество мышей.

– Они просто сидели в лаборатории и проедали мои грантовые средства, – вспоминал он. Шрайбер решил сделать с ними что-нибудь.

То были мыши с нормальным иммунитетом; ни у одной из них не было опухолей, несмотря на то, что им вводили серьезные канцерогены. Боб задался вопросом: может быть, иммунная система как-то сдерживает рост опухолей или держит их в «латентном» состоянии? Чтобы ответить на этот вопрос, нужно было всего лишь заблокировать иммунную систему этих мышей и посмотреть, что произойдет.

«И, конечно же, у многих мышей, которых мы считали свободными от рака, очень быстро появились опухоли»27. А когда они проверили эти опухоли, то обнаружили, что это «очевидные» опухоли, у которых не было никаких трюков, чтобы укрыться от иммунной системы. У большинства были сильные мутации, экспрессировавшие белок (антиген), который нормальная иммунная система легко бы распознала как чужеродный и убила28. Эти опухоли были в организме все время, невидимые, незаметные; иммунная система сдерживала их, но при этом не убивала полностью. Тем не менее опухолевым клеткам удалось выжить в этих мышах, каким-то образом «сдерживая» иммунную систему. Как им это удалось? Как опухолевые клетки выжили?

Шрайбер знал, что в лаборатории Джима Эллисона уже нашли один ответ на этот вопрос – контрольную точку. Когда иммунная система активно работает против опухоли, она уничтожает самых слабых членов «стаи» – клетки с самыми «очевидно чужими» антигенами, распознанными T-лимфоцитами. Но пока иммунная система занималась устранением слабых мутаций, некоторым выжившим мутировавшим клеткам удалось изменить свои гены и вырабатывать на поверхности некое вещество, которое говорило T-клеткам, что атаковать не надо. Эти «стоп-сигналы», экспрессируемые опухолями, активировали контрольные точки Т-лимфоцитов вроде CTLA-4; рак эволюционировал и научился выжимать ручной тормоз на машинах убийцах, чтобы выжить. Эксперименты Олда и Шрайбера помогли объяснить историю контрольной точки, которую блокировали антитела Эллисона; контрольная точка, в свою очередь, помогла понять, почему эта болезнь одновременно неуловима и широко распространена и к тому же склонна к необъяснимым рецидивам.

Из этого следовало, что некоторые раки могут оставаться в своеобразном «равновесии» с иммунной системой много лет, иногда – даже всю жизнь. Иммунная система распознает и атакует некоторые раковые мутации, но это лишь прореживает самых слабых членов «стада» и дает возможность раку отозвать нападение, мутировать дальше и перегруппироваться. В конце концов, если у них есть достаточно времени или возможность, эти выжившие клетки могут найти способ нарушить равновесие. Рак и Т-лимфоциты реагируют друг на друга, меняясь в сложном иммунном танце.

Это объясняло некоторые явления, которые онкологи временами наблюдали в клиниках: например, онкобольных, у которых внезапно начинался рецидив через шестнадцать лет после того, как их объявили здоровыми, или рак, который начинался у пациентов с ослабленной или нарушенной иммунной системой – из-за старости, хронического воспаления или болезни, подрывающей иммунитет. Кроме того, возможно, это даже объясняло, почему вернувшийся рак часто не реагирует на лечение, которое принесло успех в прошлый раз.

Через семь лет более подробная версия трех «Е» — устранение, равновесие, спасение (elimination, equilibrium, escape) – помогает нам по-новому понять взаимоотношения между некоторыми раками и иммунной системой29. Явление иммуноредактирования описывает, как иммунная система защищает хозяина от рака, при этом «формируя» генетику некоторых опухолей. Эти опухоли смогли сбежать, потому что успешно освоили уловки, которые позволяют им избежать атаки иммунной системы или отключить ее – и некоторые из этих уловок состоят в использовании контрольных точек безопасности, встроенных в T-лимфоциты. Эллисон нашел одну; вскоре были обнаружены и другие важные контрольные точки. Блокирование этих контрольных точек, как говорилось в работе, может разрушить важные механизмы выживания, разработанные раком, и дать иммунной системе выполнить свою работу30. Именно на этом были основаны клинические испытания Эллисона. Когда Шрайбер и Олд опубликовали свою статью о трех «Е» в 2004 году31, стало ясно, что эта теория сходится с открытием, сделанным Эллисоном в 1996 году. Они, по сути, пришли в одну точку из двух разных мест; в 2017 году Эллисон и Шрайбер разделили между собой престижную премию Бальцана за взаимодополняющие работы.

Джим Эллисон описывает все проще, с ленивым южнотехасским акцентом.

– Да, я это открыл, – говорит он, – но доказал все Боб.

Шрайбер и Олд опубликовали свою статью незадолго до того, как другие ученые совершили еще более прорывные открытия, узнав, какими уловками пользуется рак, чтобы отключить иммунную систему. Иммуноредактирование по-прежнему живет как важная концепция, но ее интерпретация изменилась, чтобы подчеркнуть важную роль, которую играют иммунные контрольные точки.

Нынешнее понимание процесса лучше всего иллюстрирует «иммунный цикл рака»32, описанный в 2014 году: большинство раковых клеток вырабатывают антигены, которые T-лимфоциты могут распознать и уничтожить, но рак научился манипулировать контрольными точками T-лимфоцитов, а также пользоваться другими уловками, чтобы отключать иммунную систему и выживать; если бы он не мог этого делать, никто бы не болел раком. Эти уловки можно с натяжкой назвать четвертой «Е»: экстренными выключателями (emergency kill switches) на T-лимфоцитах, в число которых входят контрольные точки вроде CTLA-4 и которые раковые клетки эксплуатируют (exploit), эволюционировав (evolve) для этого. Эта модель помогает понять, почему иммунная система – и онкологическая иммунотерапия – не могли убить рак раньше. Пока рак умеет блокировать контрольные точки и отключать T-лимфоциты, иммунная защита бесполезна. Но сейчас мы уже знаем некоторые из этих уловок и можем их заблокировать. А это дает нам надежду для пятой, самой главной «Е»: возможности покончить с раком (end of cancer).