Более глобальное предположение состояло в том, что контрольная точка на T-лимфоците может быть важной, ранее незамеченной частью полной, успешной реакции иммунной системы на рак, а может быть – и на другие заболевания. В этой реакции много важных участников, но именно T-лимфоциты – главные «герои боевиков», убивающие рак. Большинство иммунотерапевтических подходов к раку были попытками – по большей части неудачными – заставить этого героя реально геройствовать. Розенберг, Гринберг и другие надеялись, что для этого достаточно будет просто увеличить численность и мощь T-лимфоцитов с помощью цитокина ИЛ-2. Вакцины от рака пытались мотивировать звезду работать, знакомя T-лимфоциты с характерными белками из раковых клеток, которые они должны были находить и убивать. У подобных подходов была одна общая научная основа: T-лимфоциты умеют распознавать опухоли как «не свои» клетки, а после этого начинают стремительно размножаться и атаковать раковые опухоли. Этого не происходило регулярно – ни при применении ИЛ-2, ни с вакцинами, ни при других попытках. Многие годы всех занимал вопрос: почему нет?

– Я узнал, почему, – позже рассказывал мне Эллисон, имея в виду и ответ на этот вопрос в общем, и одну из контрольных точек, которые мешали T-лимфоцитам активироваться и атаковать рак, в частности1. – Но не доказал.

Это доказательство медленно варилось в лабораториях других ученых, трудившихся на стыке иммуннологии и онкологии. Их эксперименты никак не были связаны лично с Эллисоном или CTLA-4, но они связали то, что Эллисону только что удалось сделать с этой контрольной точкой в Беркли, с биологической историей, длившейся сотни миллионов лет. Они взяли открытие, «что», и превратили его в «и что?», а потом – в «почему». Эллисон нашел кусочек мозаики очень характерной формы; другие ученые одновременно открыли эволюционную картину, в которой не хватало именно этой формы.

* * *

Поговорите с кем угодно, кто работал в области иммунотерапии рака за последние полвека, и они будут раз за разом упоминать вам одни и те же имена; с особым почтением они будут произносить имя доктора Ллойда Олда2. Олд был, по сути, голосом и лицом онкологической иммунологии в ее самые мрачные часы, великолепно подготовленным иммунологом и уважаемым академиком и исследователем; он работал в нью-йоркском Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга и жил сразу в двух мирах: уважаемой науки и ее рыжего приемного ребенка3. Олд не то, что принял эстафету у Коули, но его работу отчасти поддерживал Cancer Research Institute, основанный дочерью Коули Хелен, так что он с почтением относился к невысказанной гипотезе Коули и до самой смерти в 2011 году оставался ярчайшим светилом онкологической иммунологии4. В течение пятидесяти лет он мягко приводил в отрасль новых талантливых ученых, помогал стандартизировать и улучшать рациональный научный подход к проверке различных стратегий, которые использовали иммунную систему для борьбы с раком5.

Многие из этих подходов задействовали опухолевый штамм, разработанный им и получивший название Meth A. То была модельная опухоль, с которой он мог экспериментировать и выставлять против различных белков, возможно, связанных с иммунным ответом.

Одним из этих белков оказался химический сигнал, который, как предполагал Олд, мог играть важную роль в убийстве опухолей, за что и получил свое название – фактор некроза опухолей (ФНО). Сейчас мы знаем, что ФНО – это цитокин, один из многих десятков мощных химических сигналов, которые запускают конкретные шаги иммунной реакции на заболевание. ФНО – это часть инструкции, которую T-лимфоцит отправляет клетке, приговоренной к смерти. Инструкция вежливо просит клетку убить себя самостоятельно.

Наши организмы постоянно избавляются от старых или поврежденных клеток, чтобы новые заняли их место. Этот натуральный процесс клеточного самоуничтожения (он называется апоптозом, от древнегреческого слова, означающего «отпадение») прочно запрограммирован в клетках. Этот процесс напоминает клеточную весеннюю уборку. За год каждый человек избавляется от массы самоуничтожившихся клеток, примерно равной его собственной массе тела. Организм использует этот естественный процесс, чтобы избавиться от поврежденных, инфицированных или мутировавших клеток. Еще до нашего рождения апоптоз играет важную роль на ранних этапах развития плода в утробе. Некоторые мутации, вызывающие рак, отключают способность клеток к уничтожению, так что вместо того чтобы умереть и уступить место здоровой клетке, мутанты продолжают бесконтрольно делиться и размножаться. Сопротивление апоптозу – это один из важнейших отличительных признаков рака. Эксперименты Олда были направлены на то, чтобы лучше понять этот механизм и, может быть, даже каким-то образом отключить его.

В процессе апоптоза важную роль, похоже, играл ФНО. Олд обнаружил, что если вводить дополнительные дозы ФНО мышам, он заставляет иммунную систему уничтожать клетки опухоли Meth A. Это что-то вроде уничтожения корабля в бутылке, только в онкологических исследованиях.

Но чтобы по-настоящему понять роль ФНО в иммунном ответе, ему нужно было удалить цитокин из системы – удалить или заблокировать это звено в цепи и узнать, что произойдет или не произойдет.

На полпути к Западному побережью доктор Роберт Шрайбер6 проводил именно такой тест. Уроженец Рочестера, штат Нью-Йорк, и глава отдела иммунологических исследований на медицинском факультете Университета Вашингтона в Сент-Луисе, Шрайбер не пытался заставить иммунную систему сделать что-то конкретное. Уж точно он не хотел сделать ничего связанного с раком. Как и бывший коллега Джим Эллисон (они ненадолго пересеклись в Институте Скриппса, когда были постдокторантами), он просто хотел узнать побольше об иммунной системе в целом, подталкивая науку вперед вопрос за вопросом, дюйм за дюймом. То была сложная и в основном неисследованная территория. Вопросов было более чем достаточно, чтобы посвятить им всю жизнь.

В то время в лаборатории Шрайбера работали пятнадцать сотрудников, изучавших сигнальные вещества иммунной системы – цитокины. Им удалось идентифицировать несколько цитокинов, и каждый из них, похоже, участвовал в сложном танце сигналов, действий и реакций. Лаборатория Шрайбера разработала ряд проприетарных антител, научившись выращивать их в организмах серых хомячков7. Каждое антитело соответствовало конкретному цитокину. Каждое из них умело хорошо блокировать один сигнал, никак не затрагивая другие. Каждое из них удаляло одно из звеньев большой цепной реакции – иммунного ответа8. Они занимались хорошей работой, были лидерами в своей отрасли, и Шрайбер был вполне готов работать над этим и дальше. По его словам, это было «очень весело».