В апреле 1535 года Сулейман Великолепный ушел из Ирака, оставив там 32-тысячную османскую армию, включая тысячу мушкетеров-янычар.

Между тем Сулеймана все больше беспокоил великий визирь Ибрагим-паша.

В Иране он, несомненно, превысил свои полномочия. После захвата Тебриза, но еще перед прибытием Сулеймана он позволил себе присвоить титул султана, добавив его к титулу сераскера, главнокомандующего. Он даже позволял обращаться к себе как к султану Ибрагиму.

В Иране подобное обращение было достаточно привычным и обычно использовалось по отношению к мелким племенным вождям курдов и тюрков. Но Сулейман, разумеется, смотрел на подобное поведение великого визиря совершенно иначе, рассматривая его как акт нелояльности.

А тут еще, на беду Ибрагима, во время персидской кампании сопровождал его старинный личный враг Искандер Челеби, дефтердар, или главный казначей, который возражал против использования Ибрагимом султанского титула и пытался убедить его отказаться от него.

Они поссорились и стали плести друг против друга интриги. В результате Искандер Челеби был обвинен в интригах против султана и злоупотреблении казенными деньгами, после чего приговорен к смерти. Перед казнью он попросил перо и бумагу и в предсмертном письме обвинил Ибрагима-пашу в заговоре против Сулеймана.

Султан решил, что перед смертью не лгут. К тому же во сне ему явился мертвец с нимбом вокруг головы и попытался удушить его. Сулейман счел этот сон еще одним доказательством виновности Ибрагима. Весной 1536 года Ибрагим-паша был приглашен поужинать с султаном в его апартаментах в Большом серале и остаться после ужина, согласно его привычке, ночевать. На следующее утро его труп нашли у ворот сераля с явными следами удушения. Было видно, что он отчаянно боролся за жизнь. Тело Ибрагима-паши было сразу же захоронено в монастыре дервишей в Галате, без каких-либо почестей и даже без камня, отмечавшего могилу.

Ибрагима-пашу обвинили в слишком тесных контактах с Францией, а также в слабости веры и неподобающем правоверному мусульманину образе жизни и казнили, задушив шелковым шнурком. Молва обвиняла в гибели Роксолану (наложницу султана), но так ли это было на самом деле, мы не знаем и по сей день.

В 1538 году в Стамбул прибыло посольство правителя (хакима) Басры Рашида ибн Мугамиса, который просил о принятии в османское подданство. Сулейман Великолепный осыпал хакима милостями и назначил пожизненным правителем Басры.

О переходе под власть Османской империи заявили также правители Лурестана, Хузестана, Бахрейна, Эль-Катифа и других княжеств Неджда и Нижнего Евфрата.

Однако через несколько лет султан объявил Рашида ибн Мугамиса мятежником. Османские войска и речной флот под командованием багдадского наместника Айас-паши 15 декабря 1546 года взяли Басру, легко разбив местное ополчение. Они также сожгли стоявшие в гавани суда. Рашид ибн Мугамис бежал.

В 1547 году, после очередного перемирия с Габсбургами, султан Сулейман приступил к осуществлению новой кампании против Персии. Толчком на этот раз послужил переход на сторону Османской империи брата Тахмаспа Алкаса-мирзы, который был губернатором Ширвана. Когда Тахмасп направил войска, чтобы умиротворить своего непокорного брата, Алкас-мирза бежал через Феодосию в Стамбул. Таким образом, в распоряжении Сулеймана теперь оказался потенциальный претендент на шахский престол. В 1548 году Сулейман заранее известил Алкаса-мирзу о том, что начинает военную кампанию против Персии, но хотя османская армия во главе с султаном и подошла в очередной раз к Тебризу, из-за нехватки снабжения пришлось отказаться от осады города. К тому же стало ясно, что Алкас-мирза не пользуется поддержкой местного населения, да и не стремится отобрать власть у Тахмаспа, войска которого привычно уклонялись от сражений. Сулейман вернулся домой в 1549 году ни с чем, если не считать захвата приграничного города Ван и не слишком богатых трофеев.

В следующей иранской кампании 1553—1555 годов турецкие войска во главе с султаном нанесли новые поражения Сефевидам, но ни одна из побед не имела решающего значения. Основные сражения происходили на севере – в Закавказье и Центральной Персии.

Летом 1553 года Тахмасп выступил в поход, пытаясь вернуть недавно потерянные территории, и овладел Эрзурумом. В ответ Сулейман вновь лично возглавил армию и в 1554 году опять двинулся на восток, дойдя до Еревана и Нахичевани. Турецкие войска взяли Тебриз, опустошили Армению и Азербайджан. На этот раз турки, подражая персам, применяли тактику «выжженной земли» в тех приграничных районах, откуда кызылбаши начинали свои набеги. Тахмасп, как и прежде, избегал крупных сражений, изматывал силы противника в мелких стычках, лишал его продовольствия и фуража. Из-за отсутствия продовольствия и фуража Сулейман был вынужден оставить Нахичевань и отойти к Эрзуруму. С наступлением осени боеспособность оттоманской армии, как отмечает Х. Иналджик, начинала стремительно падать из-за проблем со снабжением и ухудшения погоды. И это давно заметили уже все противники Сулеймана.

Султану пришлось пойти на переговоры с Сефевидами. На обратном пути из Нахичевани он приказал визирю Мухамлу-паше начать переговоры о мире и произвести обмен высокопоставленными пленниками. Осенью 1554 года было заключено перемирие.

Граница между Османской империей и государством Сефевидов была установлена 29 мая 1555 года по Амасьинскому миру. Грузия и Армения были разделены по-братски между двумя странами. Имеретия, Мегрелия и Гурия переходили в сферу влияния Турции, а восточные области Грузии – Месхия, Картли и Кахетия – в сферу влияния Ирана. Западная Армения оказалась под властью Османской империи, а восточная – под властью Сефевидов. Сулейман получил Курдистан, основную часть арабского Ирака с Багдадом и доступ к Персидскому заливу, а персы сохранили свою бывшую столицу Тебриз и довоенные северо-западные границы, и в том числе весь Азербайджан. Это был первый в истории мирный договор между Ираном и Турцией.

Граница прошла примерно в 100 км от Тбилиси, на 150—180 км западнее Тебриза, а на юге проходила восточнее Басры, по берегу Персидского залива.

В 1578 году, уже после смерти Сулеймана, началась еще одна ирано-турецкая война. Она закончилась в 1590 году подписанием мирного договора в Стамбуле, по которому к Турции перешли Тебриз, Ширван, часть Луристана, Западная Грузия и некоторые другие районы Кавказа. Однако эти области, кроме побережья Грузии, Османская империя смогла удержать под своей властью только на протяжении 20 лет.

В целом Сулейману не удалось одержать победы над Сефевидами. Его успехи ограничились завоеванием некоторых пограничных провинций в Азербайджане, Армении, Грузии, Курдистане и Ираке. Сулейману даже не удалось выиграть ни одного крупного сражения в Иране. Его противники быстро поняли, что против турок надо применять стратегию истощения и тактику «выжженной земли», не ввязываясь в решительные бои. Неудовлетворительная система снабжения османской армии не позволяла ей длительное время удерживать большие территории. Приходилось ограничиваться завоеванием приграничных провинций. Однако даже там оставленные султаном гарнизоны нередко истреблялись войсками шаха после ухода основных турецких сил.