После заключения Шенбруннского мира с Австрией (октябрь 1809 года) Даву вернулся на свою прежнюю должность командующего войсками в Германии. В декабре 1810 года он, кроме того, стал генерал-губернатором Ганзейских городов («департамент Устье Эльбы»).

В период, предшествовавший войне с Россией 1812 года, Даву провел огромную работу по организации и подготовке к походу в Россию невиданной доселе Великой армии (свыше 600 тыс. человек), на укомплектование которой пошли воинские контингенты практически всех западно-европейских государств (в ее составе были даже хорваты, испанцы и португальцы). Недаром вторжение этой разноплеменной армии в России называли тогда «нашествием двунадесяти народов». Штаб Даву занимался также сбором всесторонней разведывательной информации о России и русской армии. Словом, ни к одной из своих кампаний Наполеон не готовился так тщательно, как к походу в Россию. Изучался даже опыт похода шведской армии Карла XII в Россию в 1708—1709 годах. Ни в одной из своих войн, которые ему приходилось вести до этого, Наполеон не привлекал такие огромные силы, какие он бросил в 1812 году на Россию. И одним из самых ближайших его помощников в этом деле был маршал Даву. В созданной для войны с Россией Великой армии Даву командовал 1-м корпусом, самым сильным из всех ее 12 пехотных и 4 кавалерийских корпусов. Если остальные пехотные корпуса Великой армии имели в своем составе 2—3 пехотных дивизии, то 1-й корпус состоял из 5 дивизий и насчитывал около 70 тыс. человек. По тем временам это была целая армия!

Сразу же с вторжением в Россию Наполеон поставил перед Даву задачу нанести удар в стык 1-й и 2-й русских армий, чтобы не допустить их соединения. Он должен был наступать в общем направлении на Минск и согласовывать свои действия с командующим правофланговой армейской группировкой Великой армии королем вестфальским Жеромом Бонапартом (младший брат Наполеона). Но уже через несколько дней Наполеон убедился в полной военной бездарности своего брата и подчинил его Даву. Король пришел в ярость от такого решения и бурно выражал свое несогласие с императором. Больше всего его возмутило то, что «какой-то там маршал» будет отдавать приказы ему, «суверенному монарху». А то, что маршал к тому же еще и князь, то он плевать хотел на это, таких князей у него в королевстве не сосчитать. Но главное, конечно, заключалось не в «каком-то там маршале», а именно в Даву, бескомпромиссная требовательность, жестокость и непреклонная решимость которого новоиспеченному королю хорошо были известны. Более всего вестфальского короля страшило то, что Даву будет с ним обращаться не как с «его королевским величеством», а как с подчиненным генералом. А заставить повиноваться себе маршал Даву умел как никто другой. И в этом был скрытый расчет Наполеона, решившего руками Даву приструнить своего слишком разболтавшегося братца, да к тому же еще и «суверенного». Униженный и оскорбленный король Иероним (Жером Бонапарт) предпочел покинуть армию и уехать в свою столицу Кассель, чем находиться в подчинении Даву.

Маршал Даву, как всегда, действовал активно и решительно, однако помешать соединению 1-й и 2-й русских армий ему не удалось. Русский полководец генерал П.И. Багратион (командующий 2-й армией) все же перехитрил его и искусным маневром, оторвавшись от преследования, 22 июля (3 августа) 1812 года соединился с 1-й армией генерала М.Б. Барклай-де-Толля в районе Смоленска.

Затем Даву принимал активное участие в Смоленском сражении [4—6 (16—18) августа 1812 года], где командовал центром наполеоновской армии. После ожесточенного боя овладел Мстиславльским предместьем (юго-западная часть Смоленска) и вышел к крепостной стене восточнее и западнее Молоховских ворот.

После оставления русскими войсками горящего Смоленска занял город. В сражении при Бородино [26 августа (7 сентября) 1812 года] предложил Наполеону предпринять глубокий обход левого фланга русской армии с последующим нанесением ей удара во фланг и тыл. Возглавить проведение этого маневра Даву брался сам. После его завершения, полагал маршал, при поддержке главных сил, наступающих с фронта, он смог бы прижать русскую армию к Москве-реке и уничтожить. Даву был убежден, что фронтальное сражение с русской армией, которое намеревался дать Наполеон, ни к чему, кроме громадных потерь, ни приведет (и он, как показал ход событий, оказался прав). Но Наполеон посчитал план Даву слишком рискованным и отверг его. В ходе сражения корпус Даву действовал на направлении главного удара, упорно атакуя Семеновские флеши (всего было предпринято 8 атак). В конце концов войска Даву при поддержке корпуса маршала Нея и кавалерии маршала Мюрата овладели ими, понеся при этом огромные потери. Сам Даву во время одной из первых атак получил сильную контузию пушечным ядром и в тяжелом состоянии был эвакуирован с поля битвы. Командование центром французской армии после него принял маршал М. Ней. А еще до контузии под Даву были убиты две лошади, когда он лично повел своих гренадеров на штурм русских укреплений.

В сражении при Малоярославце [12 (24) октября 1812 года], где Наполеон был окончательно остановлен русскими войсками, принимала участие лишь часть сил уже сильно ослабленного корпуса Даву (2 дивизии), которые действовали на правом фланге французской армии. В ожесточенных боях, развернувшихся на улицах охваченного пожарами Малоярославца, который 8 раз переходил из рук в руки, они понесли тяжелые потери. И хотя сгоревший дотла город в конечном счете остался в руках французов, дорога на Калугу, куда они хотели прорваться, для них была наглухо закрыта русской армией, возглавляемой генерал-фельдмаршалом М. И. Кутузовым. Не рискнув на новое сражение с русскими, Наполеон после долгих раздумий вечером 13 (25) октября 1812 года принял решение на отступление из России. Командование арьергардом своей армии он поручил Даву. Но вскоре действия начальника арьергарда вызвали недовольство императора. Дело в том, что Даву на каждом выгодном для обороны рубеже останавливал свои войска, чтобы дать отпор преследовавшим его русским. Это задерживало отступление главных сил, поскольку Наполеон не мог бросить на произвол судьбы свой арьергард и вынужден был дожидаться его подхода. Цель же Наполеона заключалась в том, чтобы как можно быстрее, до наступления холодов, покинуть Россию. Поэтому замедление темпов отступления, чему невольно способствовала излишняя воинственность Даву, лишь раздражала его. Кончилось все тем, что на 9-й день отступления, под Вязьмой, русским войска удалось отрезать арьергард Даву от главных сил французской армии. Наполеон был вынужден приостановить отступление, чтобы выручить свой арьергард. Это привело к сражению под Вязьмой [22 октября (3 ноября) 1812 года], в котором французы потерпели поражение. Даву с большими потерями окольными путями все же удалось прорваться на соединение с главными силами. При этом ему пришлось бросить на глухих лесных проселках и в заболоченных чащобах все свои обозы и артиллерию! После этого терпению Наполеона пришел конец, и он заменил Даву Неем. В сражении под Красным [3—6 (15—18) ноября 1812 года] остатки корпуса Даву (до 10 тыс. человек) с боем прорвались на запад, поскольку дорога, по которой они отступали к Красному, была уже перехвачена русскими войсками. К моменту сражения на реке Березине [14—17 (26—29) ноября 1812 года] жалкие остатки 1-го пехотного корпуса (около 3 тыс. человек) практически серьезной боевой силы собой уже не представляли. Их участие в боевых действиях на берегах этой реки было чисто символическим. Там сражались войска других маршалов. В дальнейшем, в ходе отступления от Березины к границе, они полностью погибли или же попали в плен.