Проведя в галерном рабстве четыре года и освободившись от него при помощи Хайраддина, Драгут становится во главе двадцати четырех бригантин пиратов Джервы и пускается в экспедицию к берегам Италии. В Неаполитанском заливе Драгут захватывает груженную ценным грузом мальтийскую галеру, разграбляет город Кастелламаре, опустошает берега Калабрии и ускользает под носом у Дориа в безопасные гавани Джервы, которые даже мощный флот Дориа, насчитывающий сорок три галеры, не решается атаковать. В 1548 году Драгут захватывает город Мегедия при помощи одного из высших правителей Мегедии, Ибрагим-бен-Барака, которого после захвата города сажает на кол, мотивируя это тем, что «предавший однажды предаст еще раз».

Понимая, что нельзя дать Драгуту утвердиться в удобной для использования в качестве пиратской базы Мегедии, Карл Пятый немедленно собрал флот из шестидесяти кораблей для возвращения Мегедии и поставил во главе экспедиции Дориа. Для успешного штурма Мегедии следовало получить информацию о состоянии оборонительных сооружений и силах Драгута. С этой целью Дориа направился в Тунис, губернатор которого Перес де Варгас обладал нужными сведениями. Однако сильный ветер отогнал флот Дориа прямо к Мегедии. Адмирал решил произвести немедленную высадку и решительную атаку, но военный совет воспротивился этому, и взбешенный Дориа уплыл в Гулетту. Командир гарнизона Мегедии, племянник Драгута Гез-реис немедленно проинформировал Драгута об этом и напомнил, что в его распоряжении всего лишь четыреста турок. Встревоженный Драгут немедленно отправил племяннику три корабля с солдатами и припасами.

Между тем губернатор Туниса Перес де Варгас весьма скептически оценил посланные императором для штурма Мегедии силы и посоветовал Дориа попросить дополнительные силы у вице-короля Сицилии и неаполитанского короля, а также обещал договориться о содействии местного арабского шейха Каируна, серьезно опасавшегося соседства Драгута.

Вице-король Сицилии дон Хуан де Вега не только прислал двадцать четыре снаряженные галеры с солдатами, но и сам собирался руководить экспедицией. Однако резкое недовольство Дориа и сына неаполитанского короля дона Гарсиа Толедского принудило его ограничиться постом председателя военного совета.

26 июня 1550 года флот стал на якорь к востоку от Мегедии, а следующим днем христианские войска высадились на берег. Неудачно выбранная христианами позиция для осадной артиллерии и умело организованная Гез-реисом оборона не позволили штурму завершиться успехом. Шейх Каирун не спешил сдерживать свои обещания, выжидая, когда удача сделает решающий выбор. Между тем Драгут ночью тайно высадился на берег с восемьюстами турками и четырьмя тысячами мавров с противоположной от лагеря христиан стороны и ночью 15 июля совершил нападение. Однако христиане выстояли, хотя и потеряли около двухсот человек, среди которых был и губернатор Гулетты. Драгут ушел обратно на Джербу.

10 сентября христиане с трех сторон атаковали город и после кровопролитных схваток, заставивших Хуана де Вегу бросить в бой даже охранявших лагерь аркебузиров, захватили город вместе с богатой добычей и взяли в плен более шести тысяч пленных, в том числе и самого Гез-реиса, которого выменяли на находившегося в плену у Драгута сына капитана Чикала.

Воодушевленный победой адмирал Дориа в начале апреля 1551 года блокировал Драгута в его логове, заливе Эль-Кантара острова Джерва. Однако Драгут ночью перетащил посуху свои корабли из залива в море, и наутро предвкушавший победу Дориа, высадившись с войсками на берег, к своему изумлению, обнаружил, что Драгут вместе с кораблями бесследно исчез. Более того, вскоре Дориа доложили, что тем же днем Драгут успел ограбить несколько христианских судов. Синан-паша отправился к Мальте, полагая ее менее защищенной.

Турецкий флот бросил якорь в бухте Марсамшетт, отделенной от Большой бухты длинным мысом Шиберасс, на котором позднее и будет построен город Валлетта. Синан-паша осмотрел находившийся на другом берегу Большой бухты замок Сан-Анжело и решил, что овладеть им практически невозможно. Драгут предлагал хотя бы совершить нападение на лежавшие внутри острова поселения и попытаться внезапной атакой овладеть слабо защищенной Мдиной, но Синан-паша не хотел ослаблять армию переходом по безводной каменистой местности в разгар летней жары и ограничился атакой острова Гозо, слабая цитадель которого сдалась после двухнедельной осады. Но все это было предпринято с единственной целью стянуть силы мальтийских рыцарей к Мальте, дабы оголить главную цель Синан-паши – захваченный рыцарями-госпитальерами на африканском побережье город Триполи. Захват Триполи был бы хорошей компенсацией за потерю Мегедии.

4 августа 1551 года флот Синан-паши бросил якорь в виду Триполи. Комендант города Гаспар де Валлье отказался сдать Триполи, но интенсивная бомбардировка и огромное численное превосходство противника заставили рыцарей дрогнуть и предложить оговорить условия сдачи города. Де Валлье доверчиво отправился на переговоры с Синан-пашой и был взят в плен. Павшие духом рыцари сдали город и получили заслуженную награду для слабых духом – заключение в цепи. Управлять захваченным городом стал Драгут, назначенный триполийским беем.

На следующий год, в начале мая, турецкий флот продолжил кампанию на Средиземном море. Турки опустошили берега Калабрии, разгромили флот Дориа и отправились зимовать на остров Хиос.

Французский король Генрих Второй, продолжая постыдную политику Франциска, заключил союз с турецким султаном и направил в помощь турецкому флоту двадцать шесть галер под командованием барона Полена де Ла-Гарда. Таким образом Генрих Второй при помощи турок надеялся завоевать Корсику и Геную.

25 августа 1553 года де Ла-Гард осадил Бастию, а Драгут начал осаду Бонифачио. Бастия сдалась без боя. Французский посланник убедил жителей Бонифачио, дабы уберечь город от разграбления и разрушений, просить покровительства Франции. Однако не желавшие терять добычу турки разграбили город, убив многих жителей. Возмущенный де Ла-Гард разругался с Драгутом, и тот уплыл в Триполи, тем самым сделав невозможной экспедицию на Корсику. Воспользовавшись распадом франко-турецкой эскадры, несколько месяцев спустя Дориа отбил Бастию у французов.

Возмущенный Генрих Второй пожаловался султану на Драгута, и тот повелел Драгуту на следующий год возглавить флот из ста галер и помочь французам захватить Корсику. Однако турки, недовольные тем, что сдавшиеся города нельзя будет разграбить, не желали сражаться, вследствие чего осада Кальви не удалась, и равно не удалось возобновить осаду Бастии. Окончательно нежелание Драгута сражаться укрепил отказ султана в присвоении ему звания паши. Разочарованный Драгут немедленно отплыл в Триполи, а французский флот, сознавая дальнейшую бессмысленность экспедиции, вернулся в Марсель.

25 октября 1555 года император Священной Римской империи Карл Пятый отказывается от престола в пользу своего сына Филиппа Второго и удаляется в монастырь Святого Юста. В 1561 году испанцам удается захватить пиратское гнездо на острове Джерба. Однако во время празднования победы на испанский флот внезапно нападают восемьдесят галер Пиали-паши. Дориа терпит поражение и пытается спасти остатки своего разгромленного флота, но его окончательно разметывает внезапная буря. После этого европейские государи погружаются в свои проблемы: Испания и Англия грозят друг другу войной, Нидерланды готовят восстание против Филиппа Второго, Германия утрачивает единство, а Франция раздираема религиозными войнами. Мальтийские рыцари-госпитальеры остаются единственной силой, способной сдержать турок в Средиземноморье. Султан Сулейман решает устранить это последнее препятствие на пути превращения Средиземноморья в турецкое море и снаряжает экспедицию на Мальту.