Неудачная кампания Мануила в Италии окончательно порвала и без того уже ослабнувшие узы византийского союза. Современный Фридриху Оттон Фрейзингенский28 писал: «Хотя (Фридрих) ненавидел Вильгельма, однако он не желал, чтобы посторонние люди отнимали границы его империи, несправедливо захваченные неистовой тиранией Рожера». Всякая надежда на примирение с Барбароссой у Мануила исчезла, а вместе с этим исчезли и надежды на итальянские завоевания. В 1158 году между Мануилом и Вильгельмом Сицилийским был заключен мир, условия которого точно не известны, означавший для Византии отречение от долго лелеемых ею блестящих планов и вместе с тем, как пишет Васильевский, «разрыв дружбы и союза между двумя империями, завязанных еще при Лотаре Саксонском и Калоиоанне и еще более скрепленных личными отношениями Конрада и Мануила… С этих пор византийские вооруженные силы уже не видали более Италии».

Благодаря создавшимся новым условиям задачи византийской политики изменились. Она теперь противодействовала стремлениям Гогенштауфенов присоединить Италию, которая, с точки зрения Фридриха Барбароссы, должна была признавать его власть. Византийская дипломатия стала деятельно работать в новом направлении. Мануил, желая порвать отношения между Фридрихом и папой, искал у папского престола поддержки в своей борьбе с Фридрихом и соблазнял папу перспективой возможной церковной унии Восточной церкви с Западной. Вызвав борьбу между папой и германским государем, Мануил надеялся «восстановить Восточную империю во всей полноте ее прав и уничтожить аномалию, которая представлялась его взору в виде Западной империи» (Шаландон). Однако эти переговоры не удались, так как папы вовсе не желали попасть в зависимость от одного императора к другому; наоборот, упоенные теократическими идеалами папы XII века сами хотели достичь верховенства над императором византийским.

Когда началась борьба между Фридрихом Барбароссой и североитальянскими городами, Мануил деятельно помогал последним деньгами. Разрушенные Фридрихом стены Милана были восстановлены при помощи византийского императора. Особенно деятельны были его сношения с Генуей, Пизой и Венецией, которая под угрозой немецкой опасности снова обратилась к Византии. Но Мануил, может быть желая из‐за недостатка средств воспользоваться громадными богатствами венецианских купцов на территории его государства, неожиданно велел арестовать всех находившихся в Византии венецианцев и конфисковать их имущество. Возмущенная Венеция отправила против Византии флот, который, однако, из‐за эпидемии вернулся назад. По всей вероятности, при жизни Мануила добрые отношения между Венецией и Византией восстановлены не были.

Желая ответить на византийскую политику в Италии тем же, Фридрих Барбаросса вступил в сношения с самым опасным врагом Византии на востоке – иконийским султаном Кылыч-Арсланом; он убеждал последнего напасть на греческую империю в надежде, что малоазиатские затруднения отвлекут Мануила от европейских дел.

Ситуация в Малой Азии становилась все более угрожающей. В Киликии, которая была завоевана Иоанном Комнином, вспыхнуло восстание под предводительством Тороса. Две армии Мануила, посланные против Тороса, потерпели поражение. Ситуация стала еще более тревожной, когда Торос вошел в союз со своим бывшим врагом, князем антиохийским Рено Шатийонским. Они выступили против греков вдвоем. В то же самое время Рено осуществил успешный морской набег на Кипр. Мануил прибыл в Киликию лично. Его прибытие оказалось столь неожиданным, что Торос едва не попал в плен и бежал. В 1158 году Мануил снова стал хозяином положения в Киликии. Торос подчинился императору и был им прощен. Теперь настала очередь Антиохии.

Рено Шатийонский, понимая, что он не в состоянии противостоять византийским войскам, решил добиться прощения Мануила. Император был в Мопсуестии (Мамистра крестоносцев) в Киликии, где и разыгралась унизительная сцена. С голыми ногами, Рено пал ниц перед императором и протянул ему рукоять своего меча, отдавая себя в его распоряжение. В то же время, как пишет Гийом Тирский29, «он кричал о прощении, и кричал так долго, что все почувствовали тошноту от этого и многие французы стали его презирать и осуждать». Здесь же присутствовали послы от большинства восточных народов, включая отдаленных абасгов (абхазов) и иберов, и все находились под сильным впечатлением. «Эта сцена сделала латинян презираемыми во всей Азии». Рено признал себя вассалом империи, так что позже (в 1178 – 1179 годах) некто Роберт был послан ко двору Генриха II, короля Англии, послом от двух стран – Византии и Антиохии.

Король иерусалимский Балдуин III лично прибыл в Мопсуестию, где в лагере Мануила был с почестями принят императором. Впрочем, почести не оградили Балдуина от необходимости заключить с Мануилом договор, который включал обязательство оказывать императору военную помощь. Евстафий Солунский в своей речи, посвященной Мануилу, упоминает короля, который «прибежал к нам из Иерусалима, изумленный славой и деяниями императора и признавая издалека его величие».

В апреле 1159 года Мануил торжественно вступил в Антиохию. Эскортом за ним шли пешком и без оружия Рено Шатийонский и другие латинские князья. Король иерусалимский ехал на лошади, но тоже без оружия. Император следовал по улицам, украшенным коврами, драпировками и цветами, под звуки труб и барабанов и пение гимнов к собору, ведомый патриархом Антиохийским. Восемь дней императорские штандарты реяли над городскими стенами.

Подчинение Рено Шатийонского и вход Мануила в Антиохию в 1159 году знаменовали триумф византийской политики по отношению к латинянам. Это был результат более чем шестидесяти лет усилий и борьбы. Несмотря на многие трудности и войны, византийские императоры «никогда не упускали из вида проблему антиохийского княжества, проблему, поставленную во время Первого крестового похода и с того времени так и не решенную» (Шаландон). В церкви Рождества в Вифлееме сохранилась надпись, датированная 1169 годом, текст которой гласит: «Эта работа была завершена художником и мозаистом Эфраимом в царствование императора Мануила Багрянородного Комнина и в дни Великого короля иерусалимского Амори, и в дни святейшего епископа святого Вифлеема в год 6677, индикта второго». Связь имени Мануила с именем Амори I может указывать, что своего рода сюзеренитет греческого императора был установлен и над иерусалимским королем.

Что касается взаимоотношений Мануила с мусульманскими предводителями, то он и Кылыч-Арслан несколько лет имели дружеские отношения, и в 1161 – 1162 годах султан даже приезжал в Константинополь, где ему был устроен торжественный прием. Этот прием детально описан в греческих и восточных источниках. Султан провел в Константинополе восемь дней. Все сокровища и богатства столицы были нарочито показаны знаменитому гостю. Ослепленный блеском дворцового приема, Кылыч-Арслан даже не рискнул сесть рядом с императором. Турниры, скачки и даже морской праздник с демонстрацией знаменитого «греческого огня» были организованы в честь султана. Дважды в день еда приносилась ему на золотой и серебряной посуде, которая не уносилась, а оставлялась в распоряжении гостя. Однажды, когда император и султан обедали вместе, вся посуда и украшения стола были предложены Кылыч-Арслану в качестве подарка.