Сразу же с началом войны на Востоке войска Бока одержали блестящую победу в Белоруссии. Находившаяся там мощная группировка Красной Армии к началу июля 1941 года потерпела сокрушительное поражение, большая часть ее сил была окружена и уничтожена. Только пленными войска группы армий «Центр» захватили свыше 300 тыс. человек, уничтожили более 3,3 тыс. танков и до 1,8 тыс. артиллерийских орудий. Затем Бок нанес новое поражение Красной Армии под Смоленском, где было пленено до 180 тыс. человек, и под Гомелем, где было захвачено в плен свыше 80 тыс. человек[57].

Развивая достигнутый успех, Бок развернул стремительное наступление на Москву. 16 июля был взят Смоленск. Но вскоре Гитлер снимает с его фронта крупные силы и перебрасывает их на усиление групп армий «Север» и «Юг». В общей сложности Бок лишился 5 моторизованных и 3 пехотных корпусов, а также большей части авиации. Серьезно ослабленная группа армий «Центр» была вынуждена в сентябре 1941 года прекратить наступление и, перейдя к обороне, закрепиться на достигнутых рубежах. После разгрома киевской группировки Красной Армии и стабилизации обстановки на северном фланге Восточного фронта Бок, заручившись поддержкой ряда высших военачальников (Браухич, Гальдер, Кессельринг и др.), сумел убедить Гитлера в необходимости продолжить наступление на Москву. Ему удалось не только вернуть все ранее отобранные у него соединения, но даже усилить свою группу армией еще 9 дивизиями (в том числе 2 танковыми и 2 моторизованными).

30 сентября 1941 года он возобновил наступление. В октябре 1941 года были одержаны новые победы — под Вязьмой и Брянском, в результате которых достигнуты крупные оперативные цели, захвачены новые десятки тысяч пленных. За свои победы в летне-осенней кампании 1941 года на Востоке был награжден дубовыми листьями к Рыцарскому кресту. Несмотря на значительные потери, которые несли немецко-фашистские войска, плохие погодные условия (осенняя распутица) и неподготовленность его войск к ведению боевых действий в зимних условиях, Бок настаивал на продолжении наступления во что бы то ни стало, тогда как 2 других командующих группами армий (Рундштедт и Лееб) выступали за то, чтобы прекратить наступательные боевые действия на Восточном фронте, и Гитлер, судя по всему, готов был к ним прислушаться.

Но Бок, как зарвавшийся карточный игрок, готов был пожертвовать последними штанами, но любой ценой захватить Москву. При поддержке Браухича (главнокомандующий сухопутными войсками) и Гальдера (начальник Генерального штаба сухопутных войск) ему все же удалось настоять на своем. Под их давлением Гитлер был вынужден 15 ноября отдать приказ о возобновлении наступления на Москву, приостановленного 2 недели назад. К этому времени уже начались морозы. Немецкая техника оказалась не приспособленной к работе при низких температурах. Танки, автомашины, артиллерийские тягачи застыли в бездействии. Снабжение войск почти полностью прекратилось. В боевых частях начался голод, в ход пошла конина. К тому же, не имея зимнего обмундирования, войска несли большие потери от холода, количество обмороженных исчислялось многими тысячами. Однако, преодолевая упорное сопротивление советских войск, они продолжали на пределе своих возможностей продвигаться вперед. Сам Бок, находясь на пределе нервного срыва, продолжал гнать их вперед, не считаясь с потерями. Большую часть времени он проводил в войсках, пытаясь вдохновить их на последний рывок. К концу ноября войска группы армий «Центр» вышли на ближние подступы к Москве, но здесь их наступательные возможности окончательно иссякли. Теперь даже для Бока стало очевидно, что Москву ему не взять. 2 декабря 1941 года он был вынужден отдать приказ о прекращении наступления. А через 3 дня Красная Армия сама перешла в контрнаступление. Несмотря на приказ Гитлера ни под каким видом не сдавать занимаемых позиций, войска Бока под ударами советских армий повсеместно начали отступление, неся большие потери в людях и технике.

Наступление на Москву с треском провалилось, и над главной группировкой немецко-фашистских войск на Восточном фронте, возглавляемой генерал-фельдмаршалом Федором фон Боком, нависла реальная угроза разгрома. 16 декабря Бок попросил личного адъютанта Гитлера полковника Р. Шмундта доложить фюреру о том, что его, Бока, здоровье вновь пошатнулось (открылась язва желудка). Через 2 дня генерал-фельдмаршал В. Кейтель сообщил Боку, что фюрер предлагает ему взять отпуск по болезни. Бок не замедлил воспользоваться этим предложением. В тот же день (18 декабря 1941 года) он сдал командование группой армий генерал-фельдмаршалу Г. фон Клюге. Гитлер поставил своего обанкротившегося фельдмаршала в известность, что не считает его виновным в неудаче под Москвой.