В XVI столетии русским удалось освоить бассейн реки Таз, необыкновенно богатый пушным зверем. В 1600 году там появился маленький русский город Мангазея. На Северной Двине процветали владения богатых купцов и солепромышленников Строгановых со столицей в городе Сольвычегодск (Усольск).

Строгановым досаждал серьезный враг, преграждавший всему Московскому государству путь на восток, — воинственное Сибирское ханство. Набеги татар на земли Строгановых и окрестности города Чердынь (оплота Московского государства на востоке) наносили значительный урон. Для войны с ними промышленники наняли большой отряд волжских казаков во главе с Ермаком. В 1582 году Ермак нанес ряд поражений сибирскому хану Кучуму и занял его столицу — Кашлык. Сибирское ханство пало, и в 1583 году царь Иван IV официально взял все его территории под свою руку, то есть признал их присоединение к России. Казаки на протяжении нескольких лет доблестно удерживали Кашлык. Но в 1585 году Кучум нанес ответный удар: во время внезапного нападения татар утонули в реке казачий предводитель Ермак и многие его соратники. После его кончины борьба между государевыми служилыми людьми и сторонниками Кучума длилась еще долго. Обессиленный, потерявший надежду восстановить свою власть, Кучум тем не менее сопротивлялся до конца. Окончательное поражение нанес ему воевода Андрей Воейков в 1598 году.

18 марта 1584 года государь царь и великий князь Иван Васильевич всея Руси ушел из жизни. Умер, проиграв главную свою войну.

На протяжении всей жизни он выказывал преданное отношение к православию. И в речах, и в посланиях он стремился показать себя верным слугой Господа.

Действительно, многое свидетельствует о том, что Иван IV был истинно верующим христианином.

Он с детских лет любил совершать богомолья по монастырям, вплоть до самых отдаленных обителей. Много молился, строго соблюдал посты, превосходно знал Священное Писание, лично составлял стихиры, тропари и кондаки. От Церкви Иван Васильевич требовал ревностного отношения к богослужению, чистоты, честности, просветительской работы и твердого стояния за «истинный и православный христианский закон», даже если придется пострадать за него.

Он яростно отстаивал чистоту веры от разного рода еретических искажений и немало усилий приложил к тому, чтобы не допустить в Россию протестантизм. К середине XVI столетия в Московском государстве вновь поднялось еретическое движение. Это связано с тем, что некоторое количество еретиков-«жидовствующих» уцелело после разгрома в начале XVI века и нашло себе учеников. Кроме того, Восточную Европу переполняли идеи религиозной Реформации. Там нашлось немало сторонников самых радикальных и разрушительных учений — социнианства, антитринитаризма. Выходцы из Литовской Руси пытались вести тайную проповедь в России.

В 1553–1555 годах государь способствовал разгрому новой ереси. В 1553 году началось расследование «дела» двух еретиков — монаха Феодосия Косого и сына боярского (дворянина) Матвея Башкина. Они отрицали многие таинства, восставали против почитания икон, считали Иисуса Христа простым человеком и не видели в Церкви никакой надобности. Кроме того, Феодосий Косой склонялся к ереси «жидовствующих». Помимо этих двух вождей еретичества, в «деле» были замешаны и другие люди: товарищ Феодосия Косого Игнатий, ученик того же Феодосия Фома, а также игумен Троице-Сергиева монастыря Артемий, уклонившийся в ересь ненадолго и впоследствии от нее отошедший. Все они были в разное время схвачены и осуждены. Однако огненная казнь не коснулась никого из них. Большая часть феодосианцев была разослана по монастырям. Впоследствии виднейшие еретики бежали оттуда в Литву. Сам Феодосий, Игнатий и Фома устроились проповедниками антитринитарного учения в городах Великого княжества Литовского. Артемий остался в лоне православия. Он активно выступал против феодосиан.

В феврале 1563 года армия Ивана IV взяла Полоцк. Обосновавшегося там Фому поймали и казнили. Что касается сути учения феодосиан, то ее разобрал и опроверг инок новгородской Отенской обители Зиновий. Перу Зиновия Отенского принадлежит антиеретическое сочинение, ставшее впоследствии знаменитым: «Истины показание».

Иван Васильевич позаботился о том, чтобы московский рубеж надолго стал восточной границей распространения протестантизма. Его походы на запад неоднократно принимали в ходе Ливонской войны вид военных экспедиций, направленных к религиозному очищению, борьбе с засильем «прескверных лютор». Особенную роль сыграли походы 1562–1563 годов на Полоцк и 1577 года в Южную Ливонию. Царь лично принимал участие в религиозных диспутах с иностранными проповедниками, неизменно занимая позицию ревнителя православия.

Одной из самых значительных заслуг царя перед Церковью и страной является введение в России государственного книгопечатания. От 50-х — начала 60-х годов XVI столетия до нас дошло несколько «анонимных» изданий; некоторые из них могут быть с большим на то основанием приписаны неизвестной московской типографии. По всей вероятности, на этом издательском предприятии использовался труд итальянских инженеров, поскольку терминология раннего русского книгопечатания взята из итальянского языка. Некоторые исследователи связывают работу этой типографии с просветительской деятельностью Сильвестра, участника Избранной рады, но доподлинно неизвестно, кто содержал печатню и где она располагалась. В первой половине 1560-х годов государь Иван Васильевич и митрополит Макарий основали Печатный двор в Китай-городе — первое отечественное издательство, деятельность которого документирована. Печатный двор поддерживался государством и Церковью, иными словами, он обеспечивался финансами и кадрами на регулярной основе. В 1564 году мастера-печатники Иван Федоров и Петр Мстиславец выпустили «Апостол» — первую российскую книгу, выходные данные которой известны ученым. Затем вышел «Часослов». По словам самого Ивана Федорова, царь благосклонно относился к его деятельности. Через несколько лет оба печатника переехали на территорию Великого княжества Литовского, чтобы заняться просветительской деятельностью среди православного населения Литовской Руси. Книгопечатание в России продолжалось: некоторое время типография работала в Александровской слободе, но впоследствии вернулась в Москву, на Никольский крестец (Китай-город).

Однако при всей твердости вероисповедной позиции Иван Васильевич с первой половины 1560-х годов стремился как можно меньше стеснять себя и в личной жизни, и в политике. Заповеди Христовы и христианская нравственность слабо связывали его страстную натуру, играя в «постановках» государя-лицедея роль декораций, но никак не стержня всего действия. Христианство же покоится на основах твердых и незыблемых, оно чуждается игр, его нельзя «поставить» на сцене. От артистической натуры оно требует великого смирения. Далеко не всякая артистическая личность с готовностью окунается в стихию смирения. И уж совсем редко — доходит до глубин самоочищения.

Уже в 1564 году, вскоре после смерти митрополита Макария, пользовавшегося у Ивана IV большим духовным авторитетом, государь пишет Курбскому о новой своей позиции по отношению к Церкви: «Нигде ты не найдешь, чтобы не разорилось царство, руководимое попами. Тебе чего захотелось — того, что случилось с греками, погубившими царство и предавшимися туркам?» С установлением опричнины царь всё реже прислушивается к голосу Церкви. Так, он крайне отрицательно относится к попыткам архиереев избавить «изменников» от смерти. Именно в этом состояла главная причина его конфликта с митрополитом Филиппом, пришедшим на место митрополита Афанасия.