14. Сцена, как сообщали несколько агентств новостей в то время, была поразительной и, как и в любой детской онкологической клинике, душераздирающей. Эмили лежала на койке в блестящем фиолетовом платье, у нее не было волос и бровей из-за неудачной химиотерапии, а на тоненькую ручку была надета манжета тонометра. Питательная трубка, змеившаяся вокруг уха и уходившая в нос, держалась на клейкой ленте такого же фиолетового цвета.

15. James N. Kochenderfer et al., «Chemotherapy-Refractory Diffuse Large B-Cell Lymphoma and Indolent B-Cell Malignancies Can Be Effectively Treated with Autologous T Cells Expressing an Anti-CD19 Chimeric Antigen Receptor», Journal of Clinical Oncology, 2015, 33: 540–549.

16. Доктор Групп – одновременно онколог Филадельфийского педиатрического госпиталя и главный исследователь в клиническом испытании CART-19 на детях. См. Jochen Buechner et al., «Global Registration Trial of Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory (R/R) Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL): Update to the Interim Analysis», Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, 2017, 17(Suppl. 2): S263-S264.

17. Сейчас у нас есть убедительные доказательства того, что ИЛ-6 вырабатывают не сами модифицированные T-лимфоциты, а макрофаги (каплевидные клетки врожденной иммунной системы), которые окружают место атаки на раковую опухоль и выделяют цитокин. В июне 2018 года команда доктора Саделена в Мемориальном институте Слоуна-Кеттеринга опубликовала письмо в журнале Nature Medicine с описанием этого открытия, сделанного на модельных мышах с СВЦ. Одна из надежд, связанных с этим открытием, – то, что им удастся идентифицировать конкретную последовательность молекулярных событий в цитокиновом каскаде и заблокировать те из них, которые вызывают опасные симптомы, при этом не мешая тем цитокинам, которые необходимы для координации иммунной атаки. Если этого удастся добиться, то CAR-T терапия станет менее токсичной, и ее можно будет применять вне госпиталей.

Еще одна надежда – избавиться от переменчивости CAR-T терапии, которая, будучи персонализированным методом лечения, работает с разной интенсивностью для разных людей. CAR-T – это уникальное лекарство в том плане, что оно размножает себя в организме (в отличие от большинства лекарств, которые при использовании расходуются), но не все T-лимфоциты одинаковы. Клетки здорового, иммунокомпетентного пациента размножаются более обильно, чем у больных или престарелых пациентов или у тех, чья иммунная система подавлена болезнью или химиотерапией. Из-за этого клиницистам очень трудно подобрать дозировку. Слишком мало клеток CAR-T вызывают слишком слабую реакцию, которая не убивает рак; слишком много – токсичны и вызывают СВЦ. См. Theodoros Giavridis et al., «CAR T Cell-Induced Cytokine Release Syndrome Is Mediated by Macrophages and Abated by IL-1 Blockade», Nature Medicine, 2018, 24: 731–738, doi:i0.i038/s4i59i-0i8-004i-7.

18. А также другого подавляющего цитокины средства, этанерцепта. щ. Тоцилизумаб сейчас прописывают при СВЦ и используют для пациентов, проходящих CAR-T терапию.

20. James N. Kochenderfer et al., «Eradication of B-Lineage Cells and Regression of Lymphoma in a Patient Treated with Autologous T Cells Genetically Engineered to Recognize CDi9», Blood, 20i0, ii6: 4099-4i02, doi:i0.ii82/ blood– 20i0-04-28i93i.

21. В New York Times репортер Эндрю Поллак опубликовал очень характерную историю о Стивене Розенберге, рассказанную Ари Бельдегрюном. Прежде чем возглавить компанию Kite Pharma, корпоративного партнера Национального онкологического института, которая занимается коммерциализацией CAR-T, Бельдегрюн был одним из сотен исследователей, которые учились у доктора Розенберга. Бельдегрюн пытался уговорить Розенберга перейти на работу в его компанию; приняв предложение, доктор Розенберг точно стал бы очень богатым человеком (в 2018 году Бельдегрюн и его партнер продали Kite за сумму, превышающую 11 миллиардов долларов).

– Он сидел тихо-тихо, – рассказал Бельдегрюн Поллаку, – а потом спросил: «Ари, почему ты не спросил меня, чем я хочу заниматься?»

Он сказал: «Каждый день, когда я иду на работу, я радуюсь, как ребенок, который впервые оказался в каком-нибудь новом месте. Если бы ты спросил, чем я хочу заниматься, я бы ответил: однажды я хочу умереть прямо за этим столом». (См. Andrew Pollack, «Setting the Body's "Serial Killers" Loose on Cancer», New York Times, August 2, 2016.)

22. Лекарственное название этого CAR-T средства – аксикабтаген силолейсел.

Глава восьмая. После золотой лихорадки

1. Еще одной ранней терапией из эпохи «доказательства концепции», одобренной за год до ипилимумаба, было средство для терапии дендритными клетками, разработанное компанией Dendreon. Лекарство, получившее название сипулейцел-T, не добилось коммерческого успеха.

2. Частичный список веществ, блокирующих PD-1, начинается с пембролизумаба (коммерческое название «Кейтруда», разработан Merck, одобрен в 2014 году) и ниволумаба (коммерческое название «Опдиво», разработан Bristol-Myers Squibb, одобрен в 2015 году). Вскоре после этого появились и лекарства, блокирующие «секретное рукопожатие» со стороны опухоли (PD-L1). Среди них – атезолизумаб (коммерческое название «Тесентрик», разработан Genentech и Roche, одобрен FDA в 2017 году) и дурвалумаб (коммерческое название «Имфинзи», разработан AstroZeneca и Medlmmune, одобрен в 2018 году).

3. В письме, опубликованном в мае 2018 года в New England Journal of Medicine, сообщалось о категории пациентов, опухоли которых росли, а не уменьшались, во время второй стадии клинического испытания ингибитора контрольных точек PD-1 ниволумаба («Опдиво»). У этих пациентов была агрессивная и сравнительно редкая форма рака, поражающая T-лимфоциты; она называется T-клеточным лейкозом/лимфомой взрослых (ATLL). Lee Ratner et al., «Rapid Progression of Adult T-Cell Leukemia – Lymphoma After PD-1 Inhibitor Therapy», letter to the editor, New England Journal of Medicine, 2018, 378: 1947–1948.

4. Если пользоваться метафорой битвы, то блокирование этой контрольной точки говорит армии наращивать численность, вооружаться и готовиться к битве. А вот PD-1/PD-L1 – это контрольная точка, которая применяется уже позже, в непосредственной близости, когда армия T-лимфоцитов уже мобилизована и готова.

5. Иммунологи сейчас разделяют взаимодействие между иммунной системой пациента и его опухолью на три широкие категории: «горячая, холодная и прохладная». Категории полезны для описания того, как различные типы опухолей и иммунные системы по-разному взаимодействуют между собой; для каждого из этих сочетаний требуется свое лекарство или комплекс лекарств.

«Горячие» опухоли – это те, которые легче всего распознаются T-лимфоцитами. Под микроскопом можно увидеть, как они собираются вокруг опухоли и проникают внутрь («инфильтрирующие опухоль лейкоциты»). Они добираются до нужного места, а после этого почему-то не выполняют оставшуюся часть задачи – атаковать и убить опухоль. Кроме того, эти горячие опухоли, возможно, имеют в своем распоряжении различные способы «утомления» T-лимфоцитов, после которого они уже не могут быть «реактивированы». (Не забывайте, что в иммунной системе есть различные меры безопасности, предохранители и таймеры, которые не дают каждой иммунной реакции превратиться в аутоиммунный кошмар; даже эффективным вакцинам требуется «обновление», чтобы снова активировать T-клеточный ответ.) В результате они присутствуют в опухоли, но слишком истощены, чтобы атаковать. Многие из этих опухолей появляются в тех местах организма, которые чаще всего подвергаются воздействию канцерогенов – солнечного света, сигаретного дыма и так далее. Среди них – раки кожи (меланома), легких (мелкоклеточная и немелкоклеточная карцинома) и органов, которым приходится иметь дело с высокой концентрацией чужеродных веществ (мочевого пузыря, почек и кишечника). Для ДНК, которая занимается копированием себя, эти канцерогены напоминают постоянную бомбардировку. Если вы пытаетесь записать рецепт, а в вас непрерывно кидают мячики для гольфа, вы с немалой вероятностью наделаете ошибок. В клетках эти «ошибки» становятся мутациями, и, как и можно было предположить, раки, которые появляются в органах, ближе всего взаимодействующих с канцерогенами, характеризуются самым большим количеством «ошибок» в ДНК и, соответственно, едва ли не самым высоким уровнем мутаций. Мутации (по этим или другим генетическим причинам) делают их очень хорошо заметными для иммунной системы, то есть «горячими». То, что иммунная система распознает их, но не убивает, означает, что происходит еще что-то – какой-то трюк, который позволяет им выживать, несмотря на повышенное внимание. В некоторых случаях этим трюком является экспрессируемый опухолью лиганд PD-L1, так что эти опухоли с наибольшей вероятностью выделяют PD-L1, «секретное рукопожатие», которое говорит иммунитету «не обращай на меня внимания», несмотря на все антигены. Соответственно, именно эти типы опухолей дают наибольшую реакцию на ингибиторы контрольных точек (PD-1 или PD-L1). Сейчас это, можно сказать, «удачные» типы опухолей, которые с наибольшей вероятностью реагируют на существующие иммунотерапевтические лекарства – и, когда они реагируют, результаты бывают потрясающими. Именно для опухолей этого типа онкологи уже не боятся использовать слово излечение.