17. Этих мышей также называют «атимичными» или «с отсутствующей вилочковой железой».

18. В январе 2018 года ученые, работавшие с Паркеровским институтом иммунотерапии рака, объявили об открытии молекулы под названием BMP4, которая способствует восстановлению и даже регенерации тимуса у мышей. Результаты, опубликованные в Science Immunology, были получены в лаборатории доктора Марселя ван ден Бринка в Мемориальном онкологическом центре имени Слоуна-Кеттеринга в сотрудничестве с Джарродом Дудаковым из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона. Далее BMP4 собираются испытывать на людях для возможной разработки лекарства, которое придаст новые силы вилочковой железе и повысит качество T-клеточной реакции. Тимус может быть поврежден заболеваниями и с возрастом уменьшается; существует теория, что, возможно, именно из-за этого престарелые люди больше страдают от некоторых видов рака. См. Tobias Wertheimer et al., «Production of BMP4 by Endothelial Cells Is Crucial for Endogenous Thymic Regeneration», Science Immunology, 2018, 3:aal2736.

19. В таких экспериментах главное – правильный выбор времени, и очень важно не случайно выставить ученого, который занимается хорошей наукой и проводит жесткие скептические проверки научных теорий – чем, собственно, и должны заниматься учеными, – в злодейском свете. Статмен использовал голых мышей, атимичных мышей. Он был прав, утверждая, что у них нет тимуса, что именно в тимусе зарождаются T-лимфоциты и – даже в 1974 году, – что именно T-лимфоциты отвечают за адаптивную иммунную реакцию. Но Статмен не знал – и никто тогда не знал, – что у этих мышей сохранились другие клетки, принадлежавшие неадаптивной иммунной системе, так называемые «натуральные киллеры». Их можно считать пехотинцами первой линии иммунной защиты организма, они совершенно не похожи на тренированных элитных «спецназовцев» T-клеточной армии, особенно «серийных убийц», T-киллеров с белком CD8, но они все равно присутствуют в организме и умеют убивать самых простых и очевидных незваных гостей. Это значит, что он не учел вероятности, что в организмах экспериментальных мышей все равно действует иммунный надзор. И, что, наверное, еще важнее, конкретная порода голых мышей, которых использовал Статмен, была невероятно уязвимой к развитию опухолей от использованного им канцерогена.

Возможно, организм этих мышей просто был полностью подавлен развитием опухолей, которые развивались с такой скоростью, что с ними не смог бы совладать даже самый лучший иммунный надзор.

20. Osias Stutman, «Delayed Tumour Appearance and Absence of Regression in Nude Mice Infected with Murine Sarcoma Virus», Nature, 1975, 253: 142–144, doi:i0.i038/253i42a0.

21. Позже обнаружилось, что голые мыши – вовсе не такие голые, как считалось; у них все же есть небольшое количество Т-лимфоцитов и «натуральные киллеры», роль которых в иммунном надзоре все еще неясна. Кроме того, порода голых мышей, которую использовал Статмен, как позже оказалось, была особенно уязвима к 3-метилхолантрену, особенно в больших дозах, которые использовал Статмен: такие дозы вызывали раковые мутации даже в самых крепких иммунных системах.

22. Можно было сделать мышь без рецептора гамма-интерферона. Или сделать мышь, в которой не было сигнального белка, необходимого для функционирования гамма-интерферона. Такую мышь они, собственно, уже сделали в лаборатории Боба. Был еще и третий вариант – нокаутная мышь. Можно было использовать мышь, у которой вообще нет лимфоцитов – ни Т-, ни B-клеток, и, соответственно, нет адаптивного иммунитета. Эти мыши им тоже были доступны; они называются «RAG-нокаутные мыши», и у них отключен ген выработки лимфоцитов.

23. Ключ к качеству эксперимента – к исключению «мусора на входе» – состоял в том, чтобы гарантировать, что ни одна из использованных пород мышей не будет особенно уязвима для выбранного канцерогена, как вышло у Статмена, а также рассчитать минимально эффективную для вызывания рака дозу канцерогена. Статмен, сам того не желая, подавил организмы своих мышей такими дозами, с которыми не справилась бы самая здоровая иммунная система.

24. – Еще одна проблема состояла в том, что нам выдвигали аргумент: «Эй, я онкологический биолог, и я делаю онкогеновые опухоли, и я ни разу не видел, чтобы иммунная система реагировала на онкогеновые опухоли, – говорит Шрайбер. – Мы лишь недавно обнаружили, что эти онкогеновые опухоли – экспериментальные, модельные опухоли, – практически не дают мутаций. Так что если они не слишком иммуногенные, то только потому, что у них нет неоантигенов.

25. Шрайбер: «Ну, вы знаете, можно удалить опухоль – это будет устранение. Можно модифицировать ее, чтобы она сохранилась в виде, скажем так, идеи, чтобы она… не знаю, уснула – это называется равновесием. А еще ее можно изменить, так же, как вы меняете сценарий, чтобы из нее вышла опухоль более хорошего качества».

26. Это тоже превратилось в статью в журнале Nature.

27. «Мы стали смотреть на пересаженные нами in vivo опухоли и отмечать их прогресс и регресс, используя геномный подход».

28. «У одной опухоли была очень заметная мутация в сильно экспрессируемом белке. Белок присутствовал до того, как мы пересадили опухоль животному, но затем исчез в опухолевых клетках, которые выросли из нее [то есть дочерних клетках из пересаженной опухоли]. Оказалось, что этот неоантиген заметила иммунная система, и произошло спонтанное отторжение опухоли. И постепенно это переросло в «О, да это неплохая мысль», потому что оказалось, что T-лимфоциты, которые активируется антителами контрольных точек вроде PD-1 и CTLA-4, эти T-лимфоциты действовали против специфических опухолевых неоантигенов».

29. Gavin P. Dunn, Lloyd J. Old, and Robert D. Schreiber, «The Three Es of Cancer Immunoediting», Annual Review of Immunology, 2004, 22: 329–360.

30. Джим Эллисон помог найти эти контрольные точки, разработал ингибиторы против них и в то время пытался испытать их в качестве лекарства в клинических условиях, чтобы узнать, сработают ли они на людях как иммунотерапия против рака.

31. Dunn et al., «The Three Es of Cancer Immunoediting».

32. Daniel S. Chen, Ira Mellman, «Oncology Meets Immunology: The Cancer-immunity Cycle», Immunity, volume 39, issue 1: July 25, 2013, 1-10.

33. MDX-101 был разработан в трансгенных мышах командой ученых Mederex, которую возглавлял Алан Корман.

34. Антитело к CTLA-4 (MDX-0I0) – это человеческое иммуноглобулиновое антитело, полученное из трансгенных мышей с человеческими генами. Это антитело привязывается к CTLA-4, экспрессируемому на поверхности человеческих T-лимфоцитов, и не дает CTLA-4 связываться со своим лигандом (молекулами B, экспрессируемым на антигенпредставляющих клетках).

35. «Перед клиническим применением MDX-0I0, антитело к CTLA-4, прошло всестороннюю проверку на макаках и не вызвало никакой заметной клинической или патологической токсичности при повторных внутривенных дозах от 3 мг/кг до 30 мг/кг в исследованиях острой и хронической токсикологии (неопубликованные данные из Mederex)». Giao Q. Phan et al., «Cancer Regression and Autoimmunity Induced by Cytotoxic T Lymphocyte– Associated Antigen 4 Blockade in Patients with Metastatic Melanoma», Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2003, 100: 8372–8377, doi:l0.l073/pnas.l533209l00, http://www.pnas.org/ content/ i00/i4/8372.full.