Основание ряда других городов Оронтидами тесно связано с развитием торговли и изменениями в экономике страны, ранее ориентированной исключительно на сельское хозяйство. Один отрезок важного торгового пути, связывавшего Центральную Азию с Черным и Средиземным морями, проходил по Араратской долине, и такие города, как Армавир и Ервандашат, вероятно, были узловыми для торговых отношений. До нас не дошло ни одной монеты, отчеканенной Оронтидами, однако в Армении найдено довольно много драхм и тетрадрахм Александра, золотых статиров и монет Селевкидов, что указывает на развитую торговлю с соседними странами.

Правление Оронтидов завершилось в конце III века до нашей эры. Местный правитель Арташес (Артаксиас), который, судя по арамейским письменным свидетельствам, найденным в Зангезуре, что в провинции Сюник, также претендовал на родство с Оронтидами, восстал против Оронта, победил его, захватил столицу Ервандашат и стал хозяином большей части царства Оронтидов. После поражения Антиоха III от рук римлян в сражении при Магнезии (190 г. до н. э.) Арташес объявил о своей независимости. Хотя его попытка захватить соседнюю Софену после смерти ее царя Зариатра успеха не принесла, царство Арташеса и так занимало территорию всего Армянского нагорья, раскинувшись от Евфрата на западе почти до Каспийского моря и от Кавказа на севере до Тавра.

Новая столица Арташат (Артаксата), «радость Арташеса», располагалась на берегу реки Аракс у его слияния с рекой Мецамор. Река, огибающая городские стены, служила дополнительным естественным укреплением, и только узкий перешеек был защищен рвом и обнесен частоколом. Плутарх сохранил предание, известное также Страбону, согласно которому Ганнибал из Карфагена после сражения при Магнезии отправился ко двору Арташеса. Обнаружив красивый, но никем не используемый участок земли, он составил план города и уговорил царя его построить. Довольный царь предложил Ганнибалу надзирать за работами – так был построен большой и величественный город Арташат. Многие современные историки считают рассказ Плутарха истиной, хотя нет никаких других письменных свидетельств пребывания Ганнибала в Армении. Статуи Артемиды и всех языческих божеств были перевезены в Арташат из Багарана, кроме статуи Аполлона, установленной на дороге за пределами города.

Армянская монархия достигла своего высшего расцвета при правлении Тиграна Великого. Несколько лет он провел при дворе парфянских царей в качестве заложника. Свою свободу он выкупил за семьдесят плодородных долин в окрестностях Атропатены. Его первым деянием после восшествия на трон в 95 году до нашей эры стал захват маленькой Софены. Так были объединены два отдельных царства, находившиеся на армянской территории. Что касается третьего, Малой Армении за Евфратом, оно было аннексировано Митридатом Евпатором Понтийским. Договор о дружбе и союзе, подписанный между двумя правителями, был скреплен браком Тиграна и дочери Митридата Клеопатры.

Внутренние беспорядки в Персии, последовавшие за смертью Митридата Великого, дали Тиграну возможность вернуть долины, которые ему до этого пришлось уступить. В победоносных кампаниях, предпринятых между 88 и 85 годами до нашей эры, он продолжил политику экспансии, оккупировал северную часть Месопотамии и навязал свой сюзеренитет мелким правителям, находившимся под покровительством парфян. После заключения мирного договора с Парфией Тигран получил титул «царь царей», ранее принадлежавший парфянским правителям. Затем он обратил свое оружие против западных стран, занял северную часть Сирии и двинулся далее в Финикию и Киликию. Также он захватил несколько городов Каппадокии. К 70 году до нашей эры Тигран стал одним из самых могущественных правителей Ближнего Востока, его обширная империя заняла территорию от Каспийского до Средиземного моря, от Кавказа до Палестины и Киликии.

Старые царские резиденции оказались слишком далеко от новых земель, пора была строить новую столицу. Ею стала Тигранакерта, расположенная, как утверждают некоторые ученые, на месте средневекового города Мартирополис (современного Майафаркина), у подножия Тавра на северном берегу Тигра. Таким образом, она оказалась в центре империи Тиграна, в непосредственной близости от царской дороги ахеменидских правителей, и была связана со всеми важными торговыми центрами.

Тигран не жалел усилий на укрепление и украшение своей столицы. Согласно Аппиану, городские стены, поднимавшиеся на высоту пятьдесят кубитов, были настолько широкими, что в них строили склады и конюшни. Крепкие стены также защищали цитадель. Как и все эллинистические города, Тигранакерта имела театр, где ставились греческие пьесы. Роскошный дворец был построен за крепостными стенами. Он был окружен садами, охотничьими угодьями и другими местами для развлечений. Чтобы населить свою новую столицу, Тигран заставил въехать туда жителей двенадцати разоренных им греческих городов, сюда также прибыли несколько греческих ученых, и Тигранакерта стала центром распространения греческой культуры в Армении. Здесь также жила высшая армянская знать, и Плутарх рассказывает, что и простые люди, и знать, подражая царю, старались украшать свой город.

Во время победоносных кампаний Тиграна Рим некоторое время сохранял нейтралитет, но он был недолгим. Создание могущественной иностранной империи шло вразрез с его интересами и к тому же угрожало его последним завоеваниям в Малой Азии. Победив Митридата Евпатора Понтийского, Рим обратил оружие против Тиграна. Поводом для этого стал отказ Тиграна выдать Митридата, который нашел убежище при его дворе. Быстрым скрытым броском римляне вторглись на территорию Армении, и Лукулл осадил Тигранакерту. Поспешно собранные Тиграном войска были разбиты, греческие наемники открыли перед римлянами ворота столицы, и город был безжалостно разграблен солдатами. Лукулл мог торжествовать.

Падение Тигранакерты нанесло смертельный удар империи Тиграна, поскольку все завоеванные им западные земли теперь приняли сюзеренитет Рима. На исконно своей земле, Армянском нагорье, войска Тиграна пока сдерживали армии Лукулла и даже нанесли им некоторый урон. Но после прибытия подкрепления, возглавленного Помпеем, до сей поры отчаянно сопротивлявшийся Тигран был вынужден искать мира (66 г. до н. э.). То, что было обширной империей, теперь уменьшилось до чисто армянских территорий, попавших под гегемонию Рима.

Установление в Малой Азии власти Рима создало политическую ситуацию, которая повлияла на будущую историю Армении. Страна теперь превратилась в некий буфер между двумя могущественными и враждующими империями – Римской и Иранской. Такое положение сохранилось и когда на смену Риму пришла Византия, а арабы завоевали Персию. Каждая из этих мощных империй стремилась обладать естественным бастионом, образованным Армянским нагорьем. Господствуя над долиной Евфрата, восточные империи имели легкий доступ в Малую Азию, и в то же время территории вокруг Евфрата и притоков Тигра обеспечивали удобный путь для западных государств в Иран и Месопотамию. В дополнение к этим стратегическим преимуществам контроль над армянскими войсками, особенно кавалерией, известной своим героизмом, являлся весомым дополнением к военному потенциалу противоборствующих армий. И наконец, поддерживая по очереди различные политические партии внутри Армении, ее соседи поощряли постоянное скрытое соперничество крупных феодалов, соперничество, которое, ослабляя центральную власть царя, стало одним из факторов, способствовавших потере национальной независимости.