Рис. 8.3. ДНК и последовательность белка в области SH3TC2, где происходили мутации, ведущие к болезни Шарко – Мари – Тута

Учитывая то, как работает генетический код, ученые могли отсеять еще больше SNP. Генетический код избыточен: некоторые аминокислоты кодируются несколькими триплетами ДНК. Например, CCA, CCG, CCT и CCC являются кодонами аминокислоты пролина. Если SNP находится в третьей позиции кодонов, которые кодируют пролин, он не будет кодировать другую аминокислоту. Никаких изменений, никаких нарушений, никакого вреда. Такие мутации называются молчащими, потому что они не приводят к изменению аминокислоты, кодирующей их кодон. Исключив и эти случаи, ученые пришли к 9069 SNP, которые вызвали изменения аминокислот в белке генома Лупски. Затем они использовали обширные знания по генетике, накопленные за последнее столетие в базе данных мутаций генов человека (Human Gene Mutation Database). Это позволило команде медицинских генетиков совместить SNP Лупски с позициями в списке менделевских наследственных заболеваний и сократить количество до 54 SNP кодирующих областей генов, связь которых с генетическими нарушениями давно доказана. Наконец удалось получить список генов, уже скомпрометировавших себя участием в нервных расстройствах, и – о чудо! – после их перекрестного перечисления в нервном гене SH3TC2 обнаружились два SNP. Определить, какой же из двух SNP вовлечен в расстройство, уже не составило труда: он находится в последовательности в 169-м кодоне (рис. 8.4).

Рис. 8.4. ДНК и последовательность белка, показывающая место локации мутантного гена SH3TC2 Джеймса Лупски (внизу)

Изменение последовательности ДНК в геноме Лупски в этих цепочках выглядит как C=>T (на кодирующей нити мутация G=>A), и это вызывает сдвиг аминокислоты от гистидина (H) к тирозину (Y). Точная функция SH3TC2 все еще неизвестна, но весьма высока вероятность того, что от него зависит образование миелинового слоя, покрывающего нервные клетки. Миелинизация действует так же, как пластиковая изоляция на проводах[34]. Без надлежащей миелинизации передающие в мозг осязательную информацию нервные клетки в конечном итоге теряют сигнал потенциала действия на пути следования, и до мозга доходит лишь часть данных. Эти мутации и форма ШМТ уникальны и демонстрируют силу геномики на примере невропатии чувств отдельного индивида.

Генетики пользовались и другими способами, чтобы определить гены, участвующие в работе органов слуха, но до недавнего времени подобные исследования осязания не проводились. Например, выявлено более шестидесяти наследственных синдромов нарушения слуха, а вот генетических изменений осязания обнаружено не так много (одно из них – ШMT). Ученые-генетики используют самые разные хитрости, чтобы составить карту генов и найти корреляцию генов с фенотипами, важными для понимания осязания. Стандартные лабораторные модельные системы выбирались на протяжении многих лет с учетом возможности применять в них генетические манипуляции. Одна из тонкостей модельных организмов, таких как фруктовая мушка (Drosophila melanogaster) и червь-нематода (Caenorhabditis elegans), заключается в их способности размножаться быстро и контролируемым образом. У ученых, занимающихся генетикой человека, нет таких шикарных возможностей. Этические проблемы при скрещивании генов человека настолько очевидны, что даже не стоит углубляться в этот вопрос. Поэтому генетикам приходится идти на разные уловки, как в случае с Лупски, когда искали объяснение уже известной проблеме.

Еще один метод – исследование близнецов. Этот испытанный и верный подход в генетике важен из-за способа, которым наследуются признаки. Такие исследования используют тот факт, что с генетической точки зрения есть два вида близнецов. Некоторые близнецы являются монозиготными (однояйцевыми): они рождаются из одной яйцеклетки, которая после оплодотворения расщепляется, образуя два клона: два развивающихся эмбриона генетически идентичны, и поэтому таких близнецов называют идентичными. Другие близнецы возникают в результате одновременного оплодотворения двух яйцеклеток двумя разными сперматозоидами и называются дизиготными или фратернальными (многояйцевыми). Дизиготные близнецы связаны между собой не больше, чем братья и сестры, рожденные в разное время от одних и тех же родителей. Близнецы, участвующие в таких исследованиях, должны расти вместе, это основополагающий момент данного метода. Совместное воспитание гарантирует, что условия жизни этих двух людей будут максимально схожими. Однояйцевые близнецы имеют одинаковые геномы, а фратернальные – разные. Но, если близнецы обоих видов живут вместе, они сталкиваются с одним и тем же окружением, и любые проявляющиеся между ними различия будут вызваны исключительно генетикой, а следовательно, наблюдая за ними, исследователи могут определить наследуемость признаков. Генетики используют некий подход, результат которого и приводит к тому, что называется наследуемостью признака (h2, или h-квадрат). Наследуемость колеблется от 0,0 до 1,0, и признаки с наследуемостью, близкой к 1,0, считаются почти полностью генетическими; а вот признаки с наследуемостью, близкой к 0,0, считаются имеющими минимальный генетический контекст.

В 2012 году в Германии провели новаторское исследование близнецов: более трехсот субъектов приняли в нем участие. Двести из них были близнецами: шестьдесят шесть пар однояйцевых и тридцать четыре пары фратернальных. Ученые получили показатели наследуемости для двух осязательных механосенсорных признаков (легкое касание и ощущение вибрации). Кроме того, были измерены показатели слуха и характеристики восприятия температуры. Исследователи смогли четко показать, что механосенсорные тактильные признаки имеют генетическую составляющую. Удивительным открытием стала сильная корреляция между осязанием и особенностями слуха. Обследования испытуемых с тяжелой степенью тугоухости показали, что у некоторых из них осязание было развито очень плохо. И это лишь подбросило дровишек в спор: всегда ли хороший слух означает хорошее осязание?

Исследователи обратились к известным синдромам, связанным с нарушением слуха, в частности к синдрому Ушера. В Европе встречается довольно много людей с таким заболеванием. Существует три основных типа синдрома Ушера – USH1, USH2 и USH3, где выраженность синдрома выше в USH1 и ниже в USH3. Клиническими проявлениями этого недуга являются ранняя глухота и пигментный ретинит, вызывающий проблемы со зрением. Используя те же сенсорные тесты, что и для близнецов, ученые изучили людей, у которых был USH2 (промежуточный тип). У всех генотипируемых испытуемых пытались обнаружить специфическую мутацию в гене, называемом usherin (также USH2A), который, как известно, участвует в формировании синдрома и кодирует белок, связанный с работой внутреннего уха. У некоторых субъектов мутация, известная как USH2A, была найдена, а вот у других – нет. Получился неожиданно четкий результат: участники с мутацией USH2A обладали низкой тактильной чувствительностью, а у тех, кто имел какие-то другие генетические изменения, осязательные способности были развиты довольно хорошо. Это исследование выявило, что мутация USH2A оказывает общее влияние как на слух, так и на осязание.