совпал с появлением «сердечно-сосудистой эпидемиологии», области, в которой основное внимание уделяется выявлению факторов риска болезней сердца. Усовершенствованные методы научного анализа, примером которых является Фрамингемское исследование, произвели революцию в этой дисциплине, повысив ее успешность в предсказании того, кто и почему может пострадать от сердечного приступа. Между тем этот прорыв, возможно, отвлек от попыток досконально понять на биологическом и клеточном уровне те силы, которые запускают развитие атеросклероза, включая воспалительный процесс.

Необъяснимая интуитивная догадка Вирхова о том, что закупорка артерий – это нечто большее, чем просто пассивное накопление физической материи, что внутри скрывается некая жгучая сила, возможно спровоцированная раздражением, ушла в забытье.

История медицины, в отличие от классической истории, капризна и угловата, лишена повествовательных рамок, которые очерчивают войны или смены политических режимов. Новые идеи появляются и угасают, хоронятся и воскрешаются, порой неоднократно. Награды присуждаются за важные открытия, многие из которых не были признаны в свое время, но далеко не всегда за чью-то индивидуальную гениальность или даже трудолюбие. Идеи Вирхова, погруженные во мрак, снова увидят свет почти век спустя.

В своей лаборатории Либби смог увидеть воспаление таким, каким никогда не видел его Вирхов. Так как исследования в области иммунологии продолжались во второй половине XX века, появилась более точная иллюстрация воспалительной реакции. Новые технологии позволили получить изображения мельчайших кровеносных сосудов, а с помощью математических и инженерных подходов удалось количественно оценить происходящие изменения. Химические методы анализа показали, что иммунные клетки – включая макрофаги, нейтрофилы, базофилы, эозинофилы, тучные клетки и лимфоциты – выбрасывают мощные медиаторы воспаления, отряды «гонцов», которые помогают разжигать пожар или, наоборот, сдерживать его. Так, например, цитокины и хемокины – это маленькие белковые мессенджеры с грандиозными последствиями. Когда в организм проникает какой-нибудь микроб, цитокины и хемокины становятся одними из первых сигналов, генерируемых иммунной системой. Они качественно и количественно определяют воспалительную реакцию, передавая сигналы иммунным органам. Вилочковая железа, селезенка и лимфатические узлы мобилизуют еще больше воспалительных клеток в кровоток. Они могут вызвать воспаление близлежащих кровеносных сосудов и тканей или поразить весь организм, вызвав жар или учащенное сердцебиение. Многие цитокины называются интерлейкинами за их способность выступать посредниками между белыми кровяными тельцами, или лейкоцитами.

Пока Либби продолжал изучать медицину, исследования эндотелиальных клеток развивались бурными темпами. Электронный микроскоп позволил подробно рассмотреть строение клеток, которые выстилают стенки всех артерий и вен в организме в один слой, непосредственно контактируя с кровью. Они обеспечивают непроницаемый барьер между внутренними стенками сосудов и окружающими тканями. Коллеги Либби по Гарварду, включая патологов Майкла Гимброна и Рамзи Котрана, научились выращивать эндотелиальные клетки и обучили этому мастерству Либби. В экспериментах с клеточными культурами Гимброн и Котран подвергали эндотелиальные клетки воздействию воспалительных цитокинов и заметили нечто странное: под влиянием цитокинов эндотелиальные клетки вели себя по-другому. Они заручались поддержкой других иммунных клеток и взаимодействовали с ними, что способствовало образованию тромбов и ослаблению барьерной защиты, позволяя жидкостям и клеткам просачиваться в ткани.

Либби заметил еще более удивительную вещь: эндотелиальные клетки вырабатывали собственные медиаторы воспаления. Они работали, по сути, как иммунные клетки.

Идея о том, что эндотелиальные клетки могут быть одновременно воспаленными и воспалительными, шла вразрез с существующими взглядами. Считалось, что только полноценные иммунные клетки способны вырабатывать медиаторы воспаления.

В своей лаборатории Либби обнаружил, что цитокин под названием интерлейкин 1 бета (IL‑1β) оказывает одно из самых сильных стимулирующих воздействий на эндотелиальные клетки. Он превращает их в агентов воспаления, которые выделяют больше IL‑1β, а также других цитокинов, таких как IL‑6, привлекая различные иммунные клетки, например макрофаги. IL‑1β также активировал гены на эндотелии, которые инициировали первые стадии атеросклероза. Либби отметил, что клетки в атеросклеротических бляшках вырабатывают IL‑1β под воздействием воспалительных стимулов. Он был взволнован полученными результатами, которые подтверждали ранние работы Вирхова. В 1986 году исследователь заявил, что, по результатам его наблюдений, IL‑1β способствует развитию атеросклероза, и поспешил опубликовать эти данные.

К сожалению, кардиологические журналы и сами кардиологи не были впечатлены его открытиями. Редакторы сказали ему, что результаты исследования не имеют большого значения для данной области и читатели не заинтересуются ими. Либби удалось опубликовать свою работу лишь в журнале по патологии. Его статьи и запросы на гранты были отвергнуты коллегами. Узкая специализация врачей и ученых способствовала усвоению нарастающего объема фактических знаний, но не позволяла им увидеть проблему в целом. Стремление преодолевать границы между дисциплинами усилилось в 1960-х годах. Иммунология, как пишет историк науки Артур Сильверштейн, стала важным катализатором этих перемен.

Несмотря на свою неудачу, Либби продолжал работать. К середине 1990-х годов он вместе с другими группами ученых заново обрисовал механику развития атеросклероза, и в получившейся модели воспаление участвовало на каждом этапе. Живые клетки кровеносных сосудов не просто покоились в безжизненных трубах – они постоянно обменивались информацией между собой и со своим окружением. Устроившее всех представление о том, что инфаркты и инсульты становятся следствием затруднения кровотока в артериях из-за чрезмерного разрастания атеросклеротических бляшек, объясняло лишь малую часть этих катастрофических событий. В действительности большинство инфарктов и многие инсульты[15] происходили после того, как фиброзная пробка воспаленной атеросклеротической бляшки разрывалась, высвобождая в просвет сосуда вихрь холестериновых отложений, воспалительных клеток и молекул из стенки кровеносного сосуда. При этом образование кровяного сгустка и последующего инфаркта или инсульта было неизбежным.

Разрыв фиброзной пробки происходит в результате чрезмерного накопления холестериновых отложений в стенках сосудов, а не на них, как считалось ранее.

Углубившись в механизмы развития атеросклероза, Либби обнаружил, что липопротеины низкой плотности – ЛПНП, или частицы «вредного» холестерина, – проникают в стенки коронарных артерий. Здесь они иногда повреждают эндотелий, приводя к аномальному разрастанию нижерасположенных клеток гладкомышечной и других тканей, как это ранее было описано Расселом Россом. Кроме того, они провоцируют воспалительную реакцию. Подобно тому, как микроб или травматическое повреждение могут привести к воспалению участка тела с последующим развитием покраснения, гипертермии, отека и боли, ЛПНП способны вызвать воспаление коронарной артерии. Повреждение, вызванное воздействием ЛПНП, трансформирует эндотелиальные клетки так, как это делают цитокины, нарушая их главную функцию и превращая их в мощный источник воспаления. Как результат в образуемом этими клетками плотном барьере появляются бреши. Эндотелиальные клетки больше не могут выделять в необходимом количестве оксид азота – важнейшую молекулу, которая успокаивает воспаление, расширяет кровеносные сосуды и обеспечивает беспрепятственный ток крови, тем самым не давая образоваться тромбам. Вместо этого они привлекают иммунные клетки и вырабатывают медиаторы воспаления. Таким образом, образуется опасный порочный круг: воспаление порождает тромбы,