С рассветом вся армия преодолела перевал и пятью днями спустя прибыла в Таре, без боя оставленный сатрапом Арсамом. Таре расположен на влажной и знойной равнине, и летом здешний климат бывает особенно изнурителен. В это время здесь властвовала так называемая киликийская лихорадка. Задыхаясь от жары, Александр бросился в ледяные воды Кидна (ныне Тарсус-Чай), став жертвой самого яркого из всех описанных в античности случаев водного удара (Курций Руф, III, 5, 1–9; Арриан, II, 4, 7; Плутарх «Александр», 19, 2; Юстин, XI, 8, 3). Неизвестно, как врачу Александра Филиппу из Акарнании удалось в три дня поставить царя на ноги. Упоминаются всевозможные средства — слабительные, микстуры, припарки, отвлекающие, растирания, а также различные возбуждающие средства. Видимо, выздоровление продолжалось более двух месяцев (август — сентябрь 333 г.).

В Тарсе Александр уверился наконец в том, что стал безраздельным государем Малой Азии, и принялся чеканить свою монету. Пармениона, которому было тогда 67 лет, Александр послал занять находящийся в 180 километрах юго-восточнее проход Белен, или, как его еще называют, Сирийские ворота, в горном массиве Аман (2262 м) в 10 километрах к югу от теперешнего Искендеруна. Сам он между тем отправился прибрать к рукам полугреческие прибрежные города к западу от Тарса Анхиал и Солы (город, давший название «солецизмам», погрешностям в речи). На города была наложена громадная контрибуция — 200 талантов, сверх того они должны были поставить у себя македонские гарнизоны. В течение семи дней Александр вел боевые действия против горцев в Киликии Трахейской (ныне Торос-Даг), в конце концов принял от них изъявления покорности и устроил в Солах большой парад войск, а также атлетические и художественные состязания. Затем он вернулся в Таре и, миновав Малл, древнюю аргосскую колонию, к концу октября соединился с Парменионом, достигшим Сирии южнее Искендеруна.

«Дарий, который пересек горы, пройдя так называемые Амановы ворота (Арсиан-Богаз и Топрак-Кале к северу от залива Искендерун, близ современного Османие), двинулся на Исс и незаметно зашел Александру в тыл» (Арриан, II, 7, 1). «Дарий шел в Киликию, между тем как Александр направлялся в Сирию. В ночи они разминулись, и тут же повернули обратно» (Плутарх «Александр», 20, 4–5). И в самом деле, та и другая армия преодолели Аман по разным проходам, одна сделала это дальше на северо-востоке, а другая — на юге. Теперь македонекая армия полуразвернулась в северном направлении и с тяжелой фалангой, двигающейся в голове колонны, и следующими за ней легкой кавалерией и союзными войсками преодолела за два дня 23 километра, отделявших ее от пересохшего потока Пинара20 (Дели-Чай). 50 тысяч человек и лошади постепенно разместились здесь, пока узкая прибрежная равнина не оказалась перегорожена сплошной стеной. Обоз и подкрепления разместились близ нынешнего городка Пайас. Сражение получило название по равнине Исса, города в самой глубине залива Искендерун, самого южного в современной Турции. Бросив взгляд на карту, мы заметим, что, форсировав реку в Тарсе, Александр далеко зашел за 35 градусов широты, который годом раньше определил в качестве предела своим завоеваниям.

Превосходившая численностью персидская армия выстроила в центре свои лучшие войска, составленные главным образом из наемников-греков и тяжеловооруженных пехотинцев. Упиравшееся в море правое крыло было образовано крупным кавалерийским корпусом под командованием хазарапатиша, или Великого Визиря, перса Набарзана. На левом крыле, смыкавшемся с горами, были расставлены, судя по всему, легкие пехотинцы и лучники, которые должны были атаковать противника с фланга. Армия Греческого союза, во главе которой стоял Александр, остановилась на диспозиции, неоднократно проверенной как при Филиппе, так и после прихода к власти его сына. Итак, на левом фланге, то есть над морем, позицию должен был удерживать Парменион во главе фессалийской и пелопоннесской кавалерии с приданными ему также фракийскими частями (всеми наличными в войске, как пешими, так и конными), критскими лучниками, отборными стрелками. В центре была выстроена напоминавшая стального ежа тяжелая фаланга сариссофоров (копьеносцев), в которую были сведены шесть полков локоть к локтю выстроенных воинов. На правом крыле, которым командовал Александр, размещались восемь ил (эскадронов) македонской кавалерии, егеря-пеоны, летучие отряды агрианов.

Около середины дня молодой царь, которому только что исполнилось 23 года, объехал на коне тщательно выровненный на значительном расстоянии от реки фронт своего войска и обратился к военачальникам с громкими словами ободрения, а затем занят позицию на стыке правого фланга и центра, напротив колесницы Дария. Александр начал атаку с места в карьер. Несмотря на утверждения Харета Митиленского, управлявшего двором Александра, сомнительно, чтобы тот мерился силой непосредственно с Дарием и чтобы Царь Царей, превосходный стрелок из лука, собственноручно ранил молодого и порывистого македонянина. Наделе же «в письме с рассказом о сражении, которое Александр направил окружению Антипатра (регента Македонии)… говорится лишь, что он получил удар мечом в бедро и что эта рана (уже третья после его восшествия на престол) не имела тяжелых последствий» (Плутарх «Александр», 20, 9). Тяжелая македонская кавалерия решила успех дела: уже при первом соприкосновении левое крыло персов было опрокинуто. В центре македонская фаланга, на мгновение разорванная в связи с необходимостью преодолеть водную преграду, вступила в затяжную схватку с греческими наемниками Дария, пока на этих последних не обрушился с фланга Александр. У воды фессалийские конники между тем мало-помалу подались под натиском персов, однако бегство Дария и его людей вынудило кавалерию Великого Визиря выпустить добычу из рук. За сражением последовала продолжавшаяся до ночи погоня, захват стана Дария и дележ добычи. Пленниками Александра стали мать Великого царя, его жена, сестра, двое дочерей и шестилетний сын Ох; по отношению к ним Александр проявил немалую предупредительность, ведь они были куда более ценным приобретением, чем найденное в шатрах царское золото.

Но эта битва, столь шумно воспетая впоследствии и изображенная в красках Филоксеном Эритрейским (копией его картины является мозаика из Помпеи, находящаяся в Неаполитанском музее), была успешна лишь наполовину. Дарию, который бросил на равнине Исса и в ущельях Амана свою колесницу, обоз и несколько тысяч убитых, удалось спастись от победителя бегством. С ним ускользнули от погони по меньшей мере 4 тысячи персидских всадников под командованием наиболее деятельных военачальников, среди которых, возможно, был и Набарзан. Пустившись по северной царской дороге, они обосновались в Каппадокии и Пафлагонии, то есть в областях, расположенных в центре Анатолийского нагорья, к северу и востоку от него, — в тех, которые в ноябре 333 года все еще оставались по сути вне сферы македонского контроля. Здесь они начали набор войска и через несколько месяцев оказались во главе значительных сил, готовых отвоевать обратно всю Малую Азию к западу от Галиса, между тем как в Европе спартанский царь Агис сплачивал антимакедонскую коалицию. Оставшиеся в живых после Исса греческие наемники предпочли Александру Дария.

Все, что осталось от македонского флота и флота союзников, призванных в 333 году, чтобы освободить проливы и спешно прикрыть берега Фракии и Македонии, не могло противостоять громадному кипро-финикийскому флоту перса Фарнабаза, который овладел Милетом и островами Хиосом, Андросом, Сифносом. На протяжении осени 333 года три главных полиса Греции — вновь отстроенные Фивы, пощаженные Афины, независимая Спарта — отправили посольства в Дамаск. Они хотели объединиться с Дарием против Александра. То был критический момент: македонское командование находилось в полном смысле слова на перекрестке четырех дорог — следует ли повернуть обратно, двигаться на юг, преследовать Дария или идти выручать Грецию? Был избран путь на юг.