К середине 1965 года на базе большого числа предварительных проектов и технических предложений сложился облик нового самолета, рассчитанного на транспортировку 18 тонн коммерческой нагрузки на расстояние 2850–4000 километров с крейсерской скоростью 900 км/ч, 5800 килограммов коммерческой нагрузки на 5800–7000 километров с крейсерской скоростью 850 км/ч, способного эксплуатироваться с аэродромов 2-го класса.

24 августа 1965 года вышло постановление Совета министров СССР, поручавшее ОКБ А. Н. Туполева спроектировать и построить среднемагистральный пассажирский самолет Ту-154 с тремя турбовентиляторными двигателями типа НК-8-2 с взлетной тягой 9500 килограммов каждый. Следует отметить, что по данному проекту среднемагистрального самолета был объявлен конкурс, в котором, кроме ОКБ А. Н. Туполева, участвовало ОКБ С. В. Ильюшина. ОКБ Ильюшина предложило проект трехдвигательного самолета с тремя двигателями типа Д-30 с взлетной тягой 6800 килограммов, проекты имели обозначения Ил-72/Ил-74 (Ил-74 — более поздний проект с увеличенным числом пассажиров).

По результатам конкурса заказ на новый самолет получило ОКБ А. Н. Туполева, так как проект Ту-154 наиболее полно отвечал требованиям эксплуатации и вбирал в себя все передовое, что было на тот период в теории и практике отечественного самолетостроения. Серийное производство самолета предполагалось развернуть на московском заводе № 30 («Знамя труда», ныне МАЛО), но впоследствии серия была передана на завод № 18 (КуАЗ) в Куйбышеве (ныне вновь Самара). 20–21 ноября 1965 года были утверждены тактико-технические требования на самолет Ту-154. В декабре 1965 года состоялась макетная комиссия. В ОКБ тем временем подготавливались чертежи для опытного производства и разворачивалось строительство первого экземпляра самолета на опытном заводе ММЗ «Опыт».

Компоновочно Ту-154 решался по схеме самолета Ту-134 с расположением силовой установки в хвостовой части фюзеляжа. В то время это была широко распространенная конфигурация, принятая многими авиационными фирмами, и самолет Ту-154 не был исключением. Аэродинамическая увязка, подбор профилей крыла в сочетании с высокой тяговооруженностью позволили добиться самой большой крейсерской скорости по сравнению с другими пассажирскими машинами аналогичного типа — до 950 км/ч при одновременном обеспечении хороших характеристик устойчивости и управляемости во всем диапазоне скоростей и высот полета.

Перед создателями самолета стояла задача сочетания максимальной экономичности с максимальной безопасностью полета. С точки зрения экономичности наиболее предпочтительной была двухдвигательная схема, а согласно требованиям принятой в те годы концепции считалось, что наиболее безопасной является четырехдвигательная, для Ту-154 была выбрана промежуточная трехдвигательная схема: два двигателя по бокам в хвостовой части на пилонах и один — внутри хвостовой части фюзеляжа с воздухозаборником в форкиле и S-образным каналом. Проект самолета Ту-154 отличало от большинства современных ему пассажирских самолетов более высокая тяговооруженность. В отличие от западного аналога «Боинга-727» Ту-154 был оптимизирован на полеты на крейсерских высотах 11–12 тысяч метров (для «Боинга» — 7600–9150 метров), при этом было принято крыло относительно большой площади — 180 м2 (для «Боинга» — 145 м2). Удачное сочетание обоих параметров позволило в результате получить минимальные крейсерские расходы топлива самолета.

В ходе проектирования ОКБ делало ставку на широкий диапазон использования самолета. Пассажирский салон Ту-154 был разделен буфетом-кухней и средним вестибюлем на два — передний и задний. В основном варианте компоновки в обоих салонах предлагалось разместить 158 пассажиров по шесть в ряд с шагом кресел 0,75 метра. Блоки кресел устанавливались на рельсах и могли перемещаться по ним с фиксацией через каждые 30 миллиметров, что позволяло менять шаг кресел и давало возможность размещать в салоне, в зависимости от класса, от 110 до 164 пассажиров.

Создатели самолета Ту-154 старались уделилить особое внимание комфорту. Изящная отделка пассажирских салонов, продуманная компоновка кресел, автоматическая система регулирования давления воздуха и особый микроклимат должны были удовлетворить самого взыскательного пассажира.

В 1968 году на опытном производстве были построены два первых самолета Ту-154: один для летных, второй для статических испытаний. Первая машина во второй половине 1968 года была передана для проведения летных испытаний. Второй самолет проходил тестирование в лаборатории статических испытаний ОКБ с ноября 1968-го по май 1971 года, параллельно с летными испытаниями.

Первый полет опытного самолета Ту-154 состоялся 3 октября 1968 года; машину поднял в воздух экипаж в составе командира корабля Ю. В. Сухова, второго пилота H. H. Харитонова, бортинженера В. И. Евдокимова. На борту находились также ведущий инженер по испытаниям Л. А. Юмашев, инженер-экспериментатор — Ю. Г. Ефимов и бортэлектрик Ю. Г. Кузьменко. После этапа доводок и первых полетов самолет был передан на так называемые совместные испытания, проводимые в два этапа. Первый этап практически соответствовал заводским испытаниям и проводился силами ММЗ «Опыт» на аэродроме ЛИИ. Он начался в декабре 1968 года и закончился в январе 1971-го, второй этап, соответствующий Государственным испытаниям, — с июня по декабрь 1971 года. Ту-154 участвовали экипажи, которые возглавляли выдающиеся летчики-испытатели: С. Т. Агапов, В. П. Борисов, И. К. Ведерников, Б. И. Веремей, Е. А. Горюнов, Н. Е. Кульчицкий, В. М. Матвеев, А. И. Талалакин, В. И. Шкатов.

Очень тепло относился Андрей Николаевич к ведущему инженеру-испытателю, человеку неукротимой энергии, глубоких знаний, выдающегося оптимизма и здоровья, настоящему «фанату» авиации В. Н. Бендерову, работавшему у Туполева с 1953 года. Он занимал должность начальника Летно-экспериментальной станции ОКБ-156 и был ведущим инженером по летным испытаниям Ту-104, Ту-22М, Ту-134, Ту-154, Ту-144. Туполев дважды ходатайствовал перед генерал-полковником Н. П. Каманиным — заместителем главкома по космосу с просьбой о зачислении В. Н. Бендерова в отряд космонавтов.

«Звонил Андрей Николаевич Туполев. Старик вторично хлопочет за Бендерова. Бендерову уже под 40. Я сказал Андрею Николаевичу, что в ближайшие годы старше 30 лет в космонавты брать не будем…» — писал в своих дневниках Н. П. Каманин.

Этот талантливый и красивый человек погиб при испытаниях Ту-144 в 1973 году, уже после смерти Андрея Николаевича.

Одновременно с началом испытаний Ту-154 шла подготовка и развертывание серийного производства самолета на КуАЗе (самолет был запущен в серию в 1968-м). Предварительно для этого ОКБ пришлось перерабатывать серийную технологию и вносить в конструкцию необходимые изменения, отвечавшие специфике и организации производства КуАЗа (первоначально Ту-154 предполагалось серийно строить на московском заводе «Знамя труда», но из-за большой загруженности завода производством истребителей МиГ-21 и освоением первых МиГ-23 серию Ту-154 передали в Куйбышев). Все это не могло не отразиться на сроках постройки и качестве первых серийных машин, первые из которых начали летать в 1970 году и которые стали фактически предсерийными самолетами и приняли участие в совместных испытаниях. Однако, несмотря на серьезные трудности, КуАЗ за сравнительно короткий срок выпустил головную партию и доработал ее в соответствии с результатами государственных и эксплуатационных испытаний.