Можно ли использовать мышей в качестве модельных объектов для изучения других психических расстройств, более сложных, более серьезных и тяжелых, чем неврозы тревоги? Можно ли использовать их для изучения шизофрении — самого стойкого и разрушительного из психических заболеваний человека, которое сильнее других нуждается в новых методах лечения?

Шизофрения, как ни странно, распространена довольно широко. От нее страдает около 1 % населения Земли. У мужчин она, по-видимому, встречается несколько чаще, чем у женщин, и принимает более тяжелые формы. Еще 2–3 % людей страдают шизотипичным личностным расстройством, которое нередко считают более мягкой формой той же болезни, не вызывающей явного психотического поведения.

Шизофрения характеризуется тремя типами симптомов: позитивными, негативными и когнитивными. Позитивные симптомы наблюдаются в течение не меньше шести месяцев и представляют собой странное и иногда очень причудливое поведение, сопровождаемое нарушениями психических функций. Эти симптомы особенно заметны во время психотических эпизодов — фаз заболевания, во время которых пациент не способен правильно трактовать действительность. В это время пациент не может реалистично оценивать свои убеждения и плоды восприятия и сравнивать их с тем, что на самом деле происходит в окружающем мире. Характерным признаком неспособности трактовать действительность служат иллюзии (ненормальные убеждения, противоречащие фактам, которые не меняются под действием доказательств их неразумности), галлюцинации (плоды восприятия, не вызываемые внешними раздражителями, например внутренние голоса, комментирующие поступки человека) и нелогичное мышление (утрата нормальных связей или ассоциаций между идеями — так называемое ослабление или крушение ассоциаций, в тяжелых формах приводящее к бессвязности мыслей и речи).

Негативные симптомы шизофрении — это отсутствие некоторых форм нормального социального и межличностного поведения, сопровождающееся самоизоляцией, бедностью речи и утратой способности испытывать и выражать эмоции (так называемым уплощением аффекта). Когнитивные симптомы включают расстройства внимания и нарушения одной из форм эксплицитной кратковременной памяти — так называемой рабочей памяти, играющей ключевую роль в осуществлении исполнительных функций типа организации распорядка дня или планирования и выполнения какой-либо последовательности действий. Когнитивные симптомы шизофрении носят хронический характер и сохраняются даже во время непсихотических периодов. Бороться с такими симптомами особенно сложно.

В промежутках между психотическими эпизодами пациенты проявляют преимущественно негативные и когнитивные симптомы: они ведут себя эксцентрично, изолируются от общества и демонстрируют низкий уровень эмоциональной активации, обедненные социальные потребности, бедность речи, пониженный объем внимания и недостаток мотивации.

Большинство исследователей шизофрении давно отметило, что весь спектр ее симптомов невозможно изучать на таком модельном объекте, как мыши. Позитивные симптомы у мышей сложно наблюдать, потому что мы не знаем, как выявлять их иллюзии и галлюцинации. Столь же сложно наблюдать у них негативные симптомы. Но после новаторских экспериментов на обезьянах, поставленных Патрисией Голдман-Ракич из Йельского университета, я и мои коллеги Элинор Симпсон, Кристоф Келлендонк и Джонатан Полан решили выяснить, нельзя ли использовать мышей в качестве модельных объектов для изучения молекулярных основ некоторых аспектов когнитивных симптомов шизофрении. Мы полагали, что сможем моделировать такой ключевой компонент когнитивных симптомов, как нарушение рабочей памяти. Рабочая память уже была хорошо описана, и мы знали, что для ее функционирования необходима префронтальная кора — часть лобной доли, обеспечивающая работу самых сложных из наших психических процессов. Кроме того, мы полагали, что, если сможем разобраться в этих когнитивных нарушениях, будем лучше представлять и то, как функционирует префронтальная кора в нормальных психических состояниях.

Исследования префронтальной коры начались еще в 1848 году, когда Джон Харлоу описал ставший впоследствии знаменитым случай с пациентом по имени Финеас Гейдж, работавшим прорабом на строительстве железной дороги. В результате взрыва его голову пробил металлический прут, прошедший сквозь префронтальную кору. Гейдж выжил, и его общий интеллект, восприятие и долговременная память не пострадали, но у него произошли изменения личности. До получения травмы он был добросовестным и трудолюбивым, а после запил и стал ненадежным работником, постоянно менявшим работу Последующие исследования людей с повреждениями префронтальной коры подтвердили, что этот участок мозга играет ключевую роль в оценочной деятельности и долговременном планировании.

В тридцатых годах психолог Карлайл Якобсен из Йельского университета начал исследования функций префронтальной коры обезьян и получил первые свидетельства того, что она задействована в работе кратковременной памяти. Сорок лет спустя британский специалист по когнитивной психологии Алан Бэддли описал форму кратковременной памяти, которую назвал рабочей, потому что она суммирует сиюминутные ощущения за сравнительно краткий период и связывает их с закрепленными воспоминаниями о предшествующем опыте, что необходимо для планирования и осуществления сложных форм поведения. Вскоре после этого Хоакин Фустер из Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе и Патрисия Голдман-Ракич связали результаты, полученные Якобсеном в его исследованиях префронтальной коры, с результатами, которых достиг Бэддли в исследованиях рабочей памяти. Они выяснили, что удаление префронтальной коры у обезьян приводит к нарушению не всей кратковременной памяти, а лишь тех ее функций, которые Бэддли описал под названием рабочей.

Открытие того, что префронтальная кора задействована в планировании и осуществлении сложных форм поведения (функций, которые нарушаются при шизофрении). заставило исследователей заняться изучением префронтальной коры пациентов, страдающих шизофренией, результаты функциональной томографии мозга показали, что метаболическая активность в префронтальной коре таких пациентов ниже нормы, даже если они не заняты никакой особенной психической деятельностью. Когда здоровые испытуемые получают задания, для выполнения которых нужна рабочая память, метаболическая активность в их префронтальной коре сильно повышается. У шизофреников при этом повышение метаболической активности более слабое.

Учитывая, что у шизофрении есть генетическая составляющая, нет ничего удивительного, что умеренные нарушения рабочей памяти наблюдаются также у 40–50 % родственников первой степени родства (родителей, детей, братьев и сестер) пациентов, страдающих шизофренией, хотя у них нет клинических симптомов шизофрении. Более того, у тех же родственников больных наблюдаются аномалии в работе префронтальной коры, что лишний раз подчеркивает значение этого участка мозга для генетической предрасположенности к шизофрении.

Тот факт, что когнитивные симптомы шизофрении напоминают нарушения поведения, наблюдаемые у подопытных животных, у которых фронтальные доли коры были хирургическим путем отделены от остального мозга, заставил нас задаться вопросом, каковы молекулярные основы нарушений рабочей памяти, связанных с префронтальной корой.