Папа римский писал Александру, что православные не однажды соглашались на унию, но она так и не была заключена. Зато требовал перехода Елены Ивановны в католичество, а если не согласится — разорвать с ней брак. Папа только давал указания, но ничем не помог. Александр надеялся, что церковная десятина поступит в государственную казну на войну со «схизматиками» из Московии. Просчитался.

Намерение Александра принять церковную унию и стало поводом для начала войны Ивана III с Великим Княжеством Литовским. Он вновь слал православным князьям прелестные листы и «обещал им многие городы и волости свои», как свидетельствует «Хроника Быховца». В Москву бежали князья приграничных с Московией земель: Мосальские, Хотетовские, Трубецкие. Послам Александра Иван III говорил, что именно тот нарушает договор, принуждает православных взять «римскую веру» и из-за этих принуждений он принял убежавших князей в свое государство. Но послы показали Ивану III его грамоту к Менгли-Гирею, перехваченную литвинами. Московский государь обещал быть с крымским ханом против «Литовского князя». Александр уже не знал, что сказать своему злобному тестю, только с горечью укорял его: «Брат и тесть! Вспомни душу и веру». Тайное стало явным. Зачем было притворяться и оправдываться? В ответ Иван III решил начать войну и послал в Вильно разметную грамоту: «Великий князь Александр по докончанию не правит: великую княгиню Елену, князей и панов русских к Римскому закону принуждает, посему Великий князь Иван Васильевич снимает с себя крестное целование и за христианство хочет стать, сколько Бог ему поможет».

Еще Ивановы послы не доехали до Вильно, а московские войска 3 мая 1500 года перешли границу Великого Княжества Литовского. Сдался Брянск. Князья Семен Можайский и Василий Шемячич перешли на сторону Москвы вместе со своими вотчинами: Черниговом, Стародубом, Гомелем, Новгород-Северским, Рыльском. Чувствительная потеря для Великого Княжества Литовского. А 14 июля у реки Ведрош был разбит передовой отряд войска литвинов во главе с гетманом Константином Острожским. В плен попало много знатных панов: сам гетман, дворный маршалок Григорий Остик, князья Друцкие и другие.

Великий князь Александр узнал о поражении, когда стоял с войском возле Борисова, и очень «запечалился». Поражение гнетуще подействовало на его воинов. Предводитель наемников бросил свой шлем под ноги великому князю и увел своих людей. После этого Александр не стал искать победу на поле битвы. Теперь он больше надеялся на дипломатию. Он послал 30 000 злотых хану Большой Орды Ших-Ахмету, чтобы тот напал на Московское княжество. «И с какой стороны мог бы ты идти на его землю, а с которой мы; и Божьей помощью, тогда дело свое доведешь, по воле своей, как сам того хочешь, а холопа своего сказнишь», — писал хану Александр. Чтобы собрать деньги Ших-Ахмету, Александру пришлось отдавать под залог свои великокняжеские владения.

А что же паны? А они не желали раскошеливаться. В это время и начал Александр враждовать со своей радой, в которую входили богатейшие магнаты государства. Он приблизил к себе деятельного и гордого князя Михаила Глинского. Этот человек сыграет исключительную роль в правлении Александра после Сигизмунда. Современники отзывались о нем как о выдающемся человеке. «Он отличался крепким телосложением и изворотливым умом, умел подать надежный совет, был равно способен и на серьезное дело и на шутку и положительно был, как говорится, человек на всякий час!» — писал о нем императорский дипломат Сигизмунд Герберштейн. Даже враги признавали его достоинства. «Упомянутый князь Михаил Глинский — человек столь же смелый духом, сколь проницательный умом, крепкий телом и готовый ко всякой опасности», — отмечал секретарь Сигизмунда Юст Деций.

Такой человек был нужен Александру, и он назначил его маршалком дворным. Одновременно Александр предлагает мир Менгли-Гирею, обещает платить дань по три гроша с человека от Киевской, Волынской и Подольской земель и подстрекает хана против Ивана III. «А кто пред тем твоим предком холопом тебе писался, тот ныне тебя уже братом называет... Каждый холоп, когда верх возьмет над своим хозяином, не может никогда ему добра мыслить, поэтому все злое хочет ему сделать, чтобы вновь к своему хозяину не попал в то холопство». Но Менгли-Гирей не разорвал союза с Иваном III. Осенью крымские татары совершили набег на южные земли Великого Княжества Литовского и Польши, дошли даже до Берестья.

Лучшего добился Александр в переговорах с Ливонским орденом. 3 марта 1501 года в Вильно он подписал союзный договор с ливонским магистром Вальтером фон Плеттенбергом, магистратом Риги и ливонскими прелатами. Позаботился Александр и об укреплении Смоленска, Полоцка и Витебска, увеличил там гарнизоны и лично посетил эти города, подняв горожанам дух. В послании к смолянам он выразил надежду, что «дай Бог, замок наш Смоленск будет в целости захован».

У Александра появилась реальная возможность изменить ход войны в свою пользу. Московское войско не смогло взять Смоленск и вынуждено было отступить. Смоляне своим мужеством оправдали надежды Александра, что он и отметил: «...але вжо и часу счастного панованья нашого противу неприятелям нашим они досыть чинили и нам верне служили, яко господару своему отчинному и дедичному». Надо было воспользоваться неудачей московитов под Смоленском и перейти в наступление.

Но в это время Александра отвлекли события в Польше. Смерть 7 июня 1501 года короля Яна Альбрехта открывала Александру дорогу к королевскому трону. В августе на Городенском сейме паны рады дали согласие Александру выставить свою кандидатуру на выборах польского короля. Теперь все помыслы великого князя были о королевской короне. Он с отрядом конницы в 1400 всадников обосновался в Берестье и пристально следил за событиями в Польше. Желая заручиться влиятельной поддержкой, Александр написал своему брату Фредерику, примасу Польши, и просил его помощи в борьбе за польскую корону. Фредерик ответил: «Читал твое письмо матери. Мы оба уверены, что ты будешь добиваться польской короны честными средствами, а не силой и оружием, как об этом ходят слухи». В ответном письме Александр оправдывался и просил брата стать посредником между ним и матерью: «Пускай пожелает Ваша светлость успокоить ее Высочество, убеждая ее от нашего имени, что мы, согласно нашему обычаю, желаем поступать по воле ее Высочества вместе с женой нашей, которая подчиняется ее королевскому Высочеству и желает, как последняя раба, служить ее Высочеству и все, что ни прикажет ее Высочество, все исполнит она с полной радостью и покорностью».

Слал листы Александр и польским панам, просил их помощи, обещал слушаться их советов и быть им благодарным за избрание королем. Пообещал он и соединить Великое Княжество Литовское с Польшей, а это подействовало на поляков более чем убедительно. Если раньше они всерьез не воспринимали кандидатуру Александра, рассматривали кандидатуры его братьев — чешского и венгерского короля Владислава и глоговского князя Сигизмунда, то теперь единогласно готовы были избрать его королем. Тем более по Польше поползли слухи, что Александр собрал большое войско и готов силой захватить власть.