«Большинство генетических заболеваний вызваны одним геном, точнее, одной-единственной мутацией одной аминокислоты, – рассказал мне Роджер Ривз, ведущий исследователь в этой области и профессор Института генетической медицины Медицинской школы при Университете Джона Хопкинса. – А в случае с синдромом Дауна мы имеем дело с лишней копией всех 500 или около того генов, входящих в 21-ю хромосому». На протяжении многих десятилетий открытие Лежена отпугивало ученых от любых серьезных усилий, нацеленных на поиск медицинских способов лечения того, что они вскоре окрестили «трисомией 21». Эта задача долгое время казалась невероятно сложной, просто невыполнимой.

«Поворотный момент настал, когда Мюриэль Дэвиссон вырастила свою знаменитую мышь», – сообщил мне Ривз.

Дэвиссон, ныне ушедшая на пенсию после долгой славной карьеры генетика Джексоновской лаборатории в Бар-Харборе, много лет выводила мышь – если хотите, Элджернона, – обладающую целым рядом характеристик, ассоциируемых с синдромом Дауна. Эта задача чрезвычайно усложнялась тем, что гены, которые у людей находятся в 21-й хромосоме, у мышей беспорядочно разбросаны по 10-й, 16-й и 17-й хромосомам. Итак, что же сделала Дэвиссон? Ответ на этот вопрос лежит в трех плоскостях: мужская особь, половые железы, облучение.

«Известно, что, если облучать половые железы самцов мышей, хромосомы разлагаются на части и иногда абсолютно произвольно объединяются неправильным образом», – поведала мне сама Дэвиссон. Она решила, что если дополнительные копии из генов Дауна после облучения случайно объединятся в единую хромосому, то, возможно, ей удастся выиграть джекпот. В 1985 году при финансовой поддержке Национального института здоровья ребенка и развития человека, филиала Национальных институтов здравоохранения, исследовательница начала процесс облучения половых желез мышей мужского пола.

Спустя пять лет и 250 мышей она пришла к выводу, что главным ее успехом стала попытка № 65 – мышь с самым полным сочетанием характеристик, присущих синдрому Дауна, включая, как это невероятно ни звучит, некоторые отличительные «черты лица», ассоциируемые с данным заболеванием, и слегка нескоординированную походку. С тех пор эта мышь известна всему миру под именем Ts65Dn: сокращение от «trisomic, 65th attempt, Davisson» (трисомная, 65-я попытка, Дэвиссон).

А через пять лет после публикации отчета о своем питомце Дэвиссон получила по электронной почте письмо от молодого невролога по имени Альберто Коста. В нем говорилось, что ее работа открыла ему путь к новому конструктивному исследованию.

«Это стало для меня истинным прозрением; именно тут я мог применить многое из того, что уже знал, – писал Коста. – Наука обычно неумолима к людям, которые решили изменить свой карьерный путь, но я был готов рискнуть». По его словам, он, получивший докторскую степень в области исследований электрохимических связей между клетками мозга, решил: «Если в этой сфере можно что-нибудь сделать, то только на уровне нейронной электрофизиологии». На протяжении нескольких месяцев Коста читал отчеты по последним исследованиям и пришел к выводу, что он должен работать с мышами Дэвиссон из штата Мэн.

«Этот парень просто выкручивал мне руки до тех пор, пока я наконец не взяла его в свою лабораторию, – со смехом вспоминает Дэвиссон. – Меня тогда никто не финансировал. Он сам составил и подал заявку на грант и добился финансирования. Он был огромным энтузиастом». И, как она вскоре выяснила, «Альберто оказался также истинным перфекционистом, не слишком толерантным по отношению к тем, кто таковым не был. Он ни за что не стал бы проводить эксперимент, не чувствуя уверенности, что проведет его правильно. И если он делал какой-то вывод, можно сказать наверняка, что так оно и есть».

В 2006 году Коста провел исследование с мышами Дэвиссон, которым давали прозак. Эта работа положила начало настоящей «золотой лихорадке» в данной области исследований; ученые массово бросились искать препараты, не только приводящие к клеточным изменениям в мозгу подопытных животных, но и способствующие поведенческим реакциям, указывающим на увеличение их интеллекта. Первым желаемого результата добился Крейг Гарнер из Стэнфорда. В апреле 2007 года он сообщил о поведенческих улучшениях у мышей Ts65Dn, правда, только после нескольких недель лечения их посредством тестируемого им экспериментального препарата. (В 2013 году компания, специально основанная Гарнером для продолжения работы в этом направлении, получила 17 миллионов долларов от одной венчурной фирмы.) А четыре месяца спустя Коста опубликовал отчет по своему исследованию мемантина. Там, в частности, говорилось, что однократная инъекция препарата приводит к позитивным поведенческим изменениям буквально через считаные минуты, в результате чего мышь с заболеванием, эквивалентным синдрому Дауна, осваивается в водном лабиринте так же быстро, как стандартные животные.

По гипотезе Косты, мемантин работает не за счет стимулирования роста клеток мозга, а благодаря тому, что нормализует процесс использования нейротрансмиттеров NMDA уже существующими клетками. Поскольку у людей с синдромом Дауна в 21-й хромосоме три копии всех или большинства генов вместо обычных двух, в этой хромосоме у них закодировано почти на 50 процентов больше белков. Одним из последствий является то, что рецепторы NMDA мышей Ts65Dn «гиперактивны» – они слишком остро реагируют на раздражители. Из-за этого они почти ничему не учатся; сигнал теряется на фоне отвлекающего шума. Но, как обнаружил Коста, если давать больным мышам мемантин, успокаивающий шумные рецепторы NMDA, клетки их мозга начинают реагировать нормально.

Ученые выявили дефекты и в головном мозге мышей Ts65Dn, но за последнее время как минимум три исследования препаратов, проведенные другими экспериментаторами, продемонстрировали позитивный эффект у подопытных грызунов и в этом направлении. В ноябре 2009 года Уильям Мобли, директор Центра изучения синдрома Дауна Стэнфордского университета и один из самых активных и известных исследователей в этой области, в соавторстве с другими учеными провел исследование, которое показало, что сочетание лекарств, предназначенных для повышения уровня норадреналина в мозге, нормализует обучаемость больных мышей{176}. Несколько позже, в июне 2010 года, на сцену вышел лауреат Нобелевской премии Пол Грингард из Рокфеллеровского университета{177}. Он обнаружил, что память и способность к обучению мышей Ts65Dn можно привести в норму за счет снижения уровня бета-амилоида, протеиновой массы, которая, как давно известно, закупоривает мозг людей, страдающих болезнью Альцгеймера.

«Мы сделали огромный шаг в понимании причин синдрома Дауна и его лечении, – сказал Мобли. – Это был настоящий информационный прорыв. Еще совсем недавно, в 2000 году, ни одна фармацевтическая компания даже не думала о разработке методов лечения данного заболевания. А сейчас я контактирую как минимум с четырьмя компаниями, которые продвигаются в этом направлении».