Скрининг на наследственные заболевания во время беременности тоже появился не вчера. Еще в 1955 г. был разработан метод взятия образца околоплодной жидкости у беременных (амниоцентез), изначально применявшийся для определения пола плода по присутствующим в жидкости клеткам. К 1966 г. технология усовершенствовалась настолько, что клетки из амниотической жидкости стало возможно культивировать в лаборатории и исследовать их хромосомы. В 1968 г. в Южную больницу Бруклина (штат Нью-Йорк) обратилась женщина 29 лет, о которой было уже известно, что у нее повышенный риск родить детей с синдромом Дауна из-за наследственной хромосомной перестройки[153]. Она была уже 16 недель беременна третьим ребенком, ранее у нее родились здоровая дочь и сын с синдромом Дауна. Ей провели амниоцентез, который показал, что этот плод тоже болен, и женщина решила прервать беременность. К тому времени амниоцентез уже применяли для диагностики ряда различных заболеваний плода с помощью биохимических анализов. Это был первый в истории случай генетической диагностики во время беременности. Сразу после этого произошло бурное развитие в области пренатальной диагностики. Как только профессиональные навыки проведения данной процедуры и технологическое оснащение лабораторий для подобного анализа стали повсеместными, появилась возможность массового обследования беременных женщин.

В последующие десятилетия методы проверки на синдром Дауна (а затем и на другие хромосомные заболевания) становились все более совершенными. Задача — выявить беременности с повышенной вероятностью аномалий, чтобы подвергать инвазивному обследованию наподобие амниоцентеза[154] не всех женщин, а только тех, кому нужен окончательный ответ на вопрос, не болен ли ребенок. Первый «скрининговый тест» заключался просто в том, чтобы спросить у женщины ее год рождения. Вероятность родить ребенка с синдромом Дауна и рядом других хромосомных нарушений тем выше, чем старше мать[155]. От рождения у женщины уже имеется запас яйцеклеток на всю жизнь, они находятся в спящем состоянии, почти дозревшие. Если вам исполнилось 35, ваши яйцеклетки чуть-чуть старше, и их способность окончательно дозреть без ошибок со временем понемногу снижается. Нет четкой возрастной границы, после которой вероятность родить больного ребенка внезапно подскакивает; кривая вероятности поднимается медленно и ровно, хотя в возрасте около 35 лет подъем становится круче. У 20-летней матери шанс родить ребенка с синдромом Дауна примерно 1/1500; у 35-летней — 1/340; у 45-летней — 1/32. На заре моей работы в области генетики одним из главных показаний к пренатальной проверке на хромосомные заболевания все еще считалась принадлежность к «старородящим»[156].

Такой подход сокращает количество женщин, направляемых на инвазивное обследование, но остается проблема: если у женщины в этом возрасте вероятность обнаружения хромосомных нарушений плода, скажем, 1/200, то инвазивное обследование все равно даст 199 отрицательных результатов на один выявленный случай заболевания. Учитывая, что амниоцентез несет риск выкидыша, который равен примерно 1/200, мы, можно сказать, меняем шило на мыло. Неужели эти 199 тестов со всеми затратами и неудобствами, которые они влекут за собой, плюс один выкидыш стоят положительного диагноза, поставленного одному плоду?

Ко всему прочему обследование только женщин 35 лет и старше приведет к тому, что большинство патологий плода останутся невыявленными, потому что даже в наши дни основная масса рожениц намного моложе.

Предпринимались различные попытки справиться с этими проблемами. Первой из них стал анализ комбинаций нескольких веществ в крови матери, уровень которых меняется при беременности, причем он бывает выше или ниже обычного, если у ребенка имеется хромосомное нарушение. Результаты этих анализов в сочетании с возрастом матери стали использовать для уточнения оценки рисков. Позже в расчеты добавили толщину кожи на задней части шеи плода. При многих заболеваниях, включая синдром Дауна, в этой области скапливается жидкость еще на ранней стадии развития, поэтому данный параметр повысил точность обследования.

Все варианты обследования по-прежнему страдали одним и тем же основным недостатком. Даже когда они стали более точными, с меньшим количеством ложноположительных результатов, дилемма сохранялась: для большинства женщин, зачисленных в группу риска, давших согласие на амниоцентез, вероятность, что результат будет нормальным, была все еще высока, однако по-прежнему оставался риск выкидыша в результате самой процедуры. В этом смысле скрининг несет определенные риски — подвергнуться инвазивному обследованию, в котором женщина не нуждается, а возможно, даже потерять ребенка.

Недавно появилась гораздо более совершенная методика обследования[157]. Неинвазивный пренатальный скрининг (НИПС) основан на хитроумном способе использования новых технологий секвенирования генома — простого подсчета последовательностей ДНК. Обычно, извлекая ДНК из крови, мы берем для этого лейкоциты, — белые кровяные клетки, каждая из которых обладает ядром (эритроциты — красные клетки — утратили ядра и митохондрии, поэтому в них нет ДНК). Однако некоторое количество ДНК содержится в плазме — жидкости, которая составляет около половины объема крови, помимо кровяных клеток. В конце 1990-х гг. обнаружили, что, если взять кровь у беременной женщины, удалить клетки и извлечь ДНК из плазмы, часть этой ДНК будет из плаценты. Она часто называется фетальной, то есть плодной, фракцией, но суть в том, что это ДНК плаценты, а не самого плода непосредственно. Вскоре мы узнаем, почему это важно.

Существуют разные методы НИПС, и различные компании используют собственные подходы. Наиболее распространенный подход — секвенирование ДНК с помощью одного из новейших секвенаторов, который прочитывает сразу много отдельных последовательностей нуклеотидов ДНК (те, о которых шла речь в главе 5). Последовательности считываются с участков, разбросанных по всему геному. Каждый непрерывный отрезок последовательности, отражающий одну молекулу ДНК, засчитывается как «прочтение». Доля фетальной фракции различается в разных образцах крови, но допустим, к примеру, что она составляет 9 %. В среднем можно ожидать, что везде на каждые 100 прочтений материнской ДНК будет приходиться 10 из плаценты (отражающих ДНК плода); 10 из 110 равняется 9 %. Необязательно даже разбираться, где чьи, — нужно лишь сосчитать. Если у вас в среднем 110 прочтений на каждую хромосому, кроме 21-й, но 115 прочтений[158] по хромосоме 21, то плацентарных в полтора раза больше ожидаемого, а значит, вместо двух копий этой хромосомы у плода их три. Следовательно, у ребенка синдром Дауна.