К счастью, как показали исследования последних десятилетий, подавленный иммунный ответ в опухоли можно попытаться реанимировать. Именно на это направлены препараты нового поколения антираковой иммунотерапии.

Химики говорят: «Грязь — это вещество не на своем месте». Об этом принципе стоит помнить, размышляя о повадках злокачественной опухоли. Из описания эволюции рака может сложиться впечатление о какой-то необыкновенной изобретательности раковых клеток, позволяющей им ускользать от иммунного ответа. Но нет! Опухоль по природе своей не изобретатель, а плагиатор.

Угнетение иммунного ответа не есть что-то само по себе плохое. Напротив, иммунный ответ, вышедший из-под контроля, обладает страшной разрушительной силой. Самой опасной инфекции требуется, как правило, несколько дней на то, чтобы убить человека, в то время как крайняя форма аллергической реакции — анафилактический шок — может сделать это за считаные минуты. Своевременное угнетение — это естественная часть нормального иммунного ответа, позволяющая избежать ненужного, избыточного разрушения организма. «Секрет успеха» злокачественной опухоли в том, что она использует эти здоровые молекулярные механизмы не по назначению. Классическим примером может служить перепрограммирование макрофагов в опухолевом окружении.

Говоря об иммунном ответе, мы, как правило, используем «воинственные» метафоры — «борьба», «уничтожение», «подавление». Но мало уничтожить врага, будь то вирус, бактерия или другой паразит. Организм должен еще и исправить причиненные им повреждения. Регенерация тканей и заживление ран тоже находятся под контролем клеток иммунной системы: в нашем организме она не только «воин», но еще и «целитель». Один и тот же тип клеток — макрофаги — может играть каждую из этих ролей в зависимости от нужд организма. М1-макрофаги (их еще называют классически активированными макрофагами) — это «воины». Они отвечают за уничтожение чужеродных агентов (в том числе и опухолевых клеток) как напрямую, так и за счет привлечения и активации других клеток иммунной системы (например, Т-киллеров). М2-макрофаги — «целители» — ускоряют регенерацию тканей и обеспечивают заживление ран.

Присутствие в опухоли большого количества М1-макрофагов тормозит ее рост, а в некоторых случаях может вызвать даже почти полную ремиссию (уничтожение). И наоборот: М2-макрофаги вырабатывают молекулы, которые дополнительно стимулируют деление опухолевых клеток, то есть благоприятствуют развитию злокачественного новообразования.

Экспериментально было показано, что в опухолевом окружении обычно преобладают именно М2-клетки («целители»). Более того, под действием веществ, выделяемых опухолевыми клетками, активные М1-макрофаги «перепрограммируются» в М2-тип. Они перестают синтезировать антиопухолевые цитокины, такие как интерлейкин-12 (IL12) или фактор некроза опухолей (TNF), и начинают выделять в окружающую среду молекулы, ускоряющие рост опухоли и прорастание кровеносных сосудов, которые будут обеспечивать ее питание, например уже упоминавшиеся фактор роста опухолей (TGFβ) и фактор роста сосудов (VЕGF). М2-макрофаги перестают активировать Т-клетки и другие клетки иммунной системы и начинают блокировать местный (противоопухолевый) иммунный ответ. То есть здесь, как и в случае с другими клетками опухолевого окружения, коварство рака заключается в том, что, будучи по сути «чужеродным агентом», он «преподносит себя» организму таким образом, что лейкоциты воспринимают его не как врага, которого надо уничтожить, а как незаживающую рану, требующую помощи, защиты и исцеления.

Другим примером молекулярного «выключателя», который раковые клетки используют в своих интересах, являются мембранные белки Т-лимфоцитов, получившие название «контрольные точки иммунитета» (не путать с контрольными точками клеточного цикла!).

Т-лимфоциты — главная группа клеток адаптивного (приобретенного) иммунитета позвоночных. Их «боевое подразделение» — цитотоксические Т-киллеры, обеспечивают распознавание и уничтожение клеток, несущих на поверхности чужеродные антигены, в том числе и опухолевых клеток. Однако «наивные», «необученные» Т-клетки изначально не способны распознать антиген непосредственно на поверхности опухоли. Прежде они должны «научиться» этому с помощью специальной группы клеток врожденного иммунитета, так называемых антигенпредставляющих клеток. Это дендритные клетки и макрофаги. В процессе первичного иммунного ответа они атакуют опухоль и пожирают отмершие раковые клетки, после чего начинают выставлять на своей поверхности не только собственные пептиды, но и пептиды переваренной опухолевой клетки, в том числе и опухолевый антиген (если повезет).

Чужеродный пептид на поверхности дендритной клетки (или макрофага) в составе МНС-комплекса взаимодействует с Т-клеточными рецепторами всех доступных Т-клеток, пока не найдет среди них самую подходящую — ту, у которой Т-рецептор сможет связать данный антиген наиболее эффективно.

Однако для полной активации Т-клеточного ответа недостаточно только наличия чужеродного антигена. Как в банке при заключении кредитного договора на большую сумму кроме паспорта просят предоставить дополнительные документы для гарантии платежеспособности, так и Т-клетке требуется «дополнительное подтверждение» в виде специальных активирующих молекул, которые тоже синтезируются дендритными клетками и макрофагами.

Самые известные молекулы-коактиваторы Т-клеточного ответа — белки В7. Эти мембранные белки связываются с рецептором CD28 на поверхности Т-клетки, на время как бы «склеивая» две клетки между собой. Такая дополнительная «молекулярная сшивка» — обязательное условие активации иммунного ответа. В ее отсутствие Т-лимфоцит не активируется.

Однако, как упоминалось выше, естественной частью иммунного ответа является его своевременное угнетение. Почти сразу после активации в Т-клетке запускаются процессы, ведущие к сдерживанию, ограничению их защитной, но одновременно и разрушительной деятельности. Активированные Т-лимфоциты начинают экспрессировать белок CTLA4. Это «близкий родственник» и одновременно конкурент рецептора CD28. CTLA4 взаимодействует с теми же молекулами-коактиваторами (В7), что и CD28, но делает это гораздо эффективнее, и в результате коактивация Т-клеток белками В7 ослабляется и иммунный ответ начинает затихать.