Онкологи-иммунотерапевты потратили десятилетия, пытаясь найти нужный T-лимфоцит среди сотен миллионов, курсирующих в кровеносной системе, тот, который сможет найти специфические антигены на опухоли пациента. После этого они потратили немало времени, терпеливо выращивая эти T-лимфоциты и пытаясь заставить их атаковать.

В это время другая группа попробовала иной подход: они создали собственный «франкенштейновский» T-лимфоцит, сшитый в лаборатории из различных частей и предназначенный только и исключительно для уничтожения собственного рака пациента.

Это новое изобретение, чудовищная конструкция из T-лимфоцитов, представляет собой своеобразную химеру из иммунных клеток (в греческой мифологии химера – чудовище, составленное из частей льва, козы и змеи), которая называется T-клеткой с химерным антигенным рецептором. Сокращение CAR-T звучит куда лучше.

CAR-T – это просто перестроенный человеческий T-лимфоцит. Часто его называют «самым сложным лекарством из когда-либо созданных»1, в первую очередь потому, что, в отличие от других лекарств, это не молекула и не антитело, а целая клетка, которую берут у больного раком пациента, изменяют в лаборатории, «обучая» ее распознавать рак у этого пациента, а затем вводят эту клетку ему обратно. Когда исследования только начинались, это звучало похоже на научную фантастику, но в августе 2017 года это средство получило одобрение FDA, и сейчас его производят в Нью-Джерси; полный цикл длится двадцать два дня.

Процесс производства сложен, но сама идея довольно простая. T-лимфоциты2 выслеживают и убивают только то, что запрограммированы «видеть». А «видят» они T-клеточным рецептором, или ТКР.

Ученые надеялись, что если изменить ТКР, то можно изменить и цель, за которой охотится T-лимфоцит. И возможно, даже заставить его бороться с болезнями.

Именно это пришло в голову харизматичному израильскому ученому по имени Зелиг Эшхар. В начале восьмидесятых он задумался: рабочий конец ТКР, та часть, которая «видит» нужный антиген, работает очень похоже на антитело.

Каждый ТКР торчит над поверхностью T-лимфоцита, словно белковая морковь, но та часть, которая высовывается за пределы клетки и распознает форму антигена, очень напоминает маленькие хваткие белковые коготки антител. Эшхар представлял себе, как можно отрезать кончик ТКР и приставить к нему новое антитело – примерно как сменить насадку на пылесосе. Больше того, таких «насадок» можно сделать бесконечное количество, и каждая из них будет распознавать и связывать свой антиген.

Для превращения теории в реальность требовалась хитрая биоинженерия, но в 1985 году Эшхар создал простое доказательство концепции.

Он назвал свой примитивный химерный антигенный рецептор «T-телом». То был T-лимфоцит, переделанный под распознавание сравнительно очевидной антигенной цели – белка, вырабатываемого грибком Trichophyton mentagrophytes, который вызывает так называемую стопу атлета. Этот скромный эксперимент скрывал за собой поразительные возможности.

В 1989 году Эшхара уговорили провести творческий отпуск в лаборатории Стива Розенберга в Национальном онкологическом институте, где ему довелось поработать с рядом талантливых молодых врачей, в том числе доктором Патриком Хву. Работы лаборатории, связанные с интерлейкином-2 и пересадкой Т-лимфоцитов, помогли сделать несколько новых открытий, и Хву пытался использовать их против большой группы раков.

В рамках проекта он вставлял ген фактора некроза опухолей (ФНО) в определенный набор Т-лимфоцитов, которые распознавали опухолевые антигены и проникали внутрь опухолей. Эти «инфильтрирующие опухоль лимфоциты» (ИОЛ) получали отличную возможность продолжить свою миссию и атаковать опухоль; вместо этого, по причинам, в то время еще неизвестным, они просто сидели внутри и ничего не делали – опухоль прерывала их атаку с помощью уловок вроде PD-L1 и других веществ из микросреды опухоли.

Хву хотел превратить эти ИОЛ в маленькие самонаводящиеся ракеты, которые проникают в опухоль и экспрессируют свою полезную нагрузку – цитокины ФНО. Самонаводящимся ракетам требовалась специализированная система наведения, чтобы атаковать различные опухолевые антигены.

– Зелиг показал, что антитело и Т-лимфоцит можно объединить, чтобы указать конкретную цель, – объясняет Хву. – Оставался один вопрос: можно ли заставить их атаковать раковые клетки?

У Хву уже был неплохой опыт добавления генов в Т-лимфоциты.

– В девяностых это было очень трудно, – вспоминает Хву. До тех пор, пока не был изобретен метод использования ретровирусов для доставки – а потом, уже позже, CRISPR, – их работа заключалась в том, что они вставляли в Т-лимфоциты маленькие иголочки и делали микроинъекции, по одной за раз. – Мы с Зелигом немало времени провели вместе. Иной раз задерживались в лаборатории на всю ночь.

Работа основывалась на T-теле Эшхара: с помощью генной инженерии T-лимфоцитам заменяли рецепторы и заставляли их атаковать другие клетки3. На это ушли годы, работало все не очень хорошо, но все же работало, и в последовавшей научной статье было озвучено название CAR-T и некоторые заманчивые возможности новой технологии. Они успешно сумели заменить «руль» T-лимфоцита и, соответственно, могли влиять на то, куда направится клетка. И, что самое главное, они сумели указать в качестве цели для T-лимфоцита конкретную раковую опухоль.

Одна из причин, по которой эти ранние CAR-T не стали эффективной противораковой терапией, заключается в том, что они были в буквальном смысле «телегами»[6], которые плохо ехали; модифицированные T-клетки жили слишком недолго, чтобы успеть размножиться или закончить свою работу и убить рак. Работа доктора Мишеля Саделена, ученого из Мемориального онкологического центра имени Слоуна-Кеттеринга, дала очень хитрый «обходной путь» для этой и нескольких других конструктивных проблем, создав по-настоящему «живое лекарство». Кроме того, Саделен дал своему новому химерному антигенному рецептору новую цель – белок под названием CD19, встречающийся на поверхности некоторых клеток рака крови. Результатом стало элегантное, стильное и самовоспроизводящееся второе поколение «машин»[7], у которых было и много топлива, и важный пункт назначения4. Группа Саделена поделилась секвенцией своего нового CAR второго поколения с группой доктора Розенберга в Национальном онкологическом институте, а также с главой лаборатории, располагавшейся в 150 милях к северу от Бетесды, которую возглавлял ученый и врач из Пенсильванского университета, доктор Карл Джун. Тот позаимствовал эту и другие идеи5 и прибавил к ним свои собственные.