Благодаря годам генетической детективной работы наконец удалось найти преступника. Им оказалась мутация в одном гене, APP, который кодирует белок-предшественник бета-амилоида, или APP (англ. Amyloid precursor protein). APP обычно разбивается на три фрагмента, каждый из которых выполняет в мозге различные задачи. Примерно в 10 % случаев одна из них приводит к образованию фрагмента бета-амилоида. Это происходит постоянно у всех нас, но с возрастом что-то меняется и либо увеличивает выработку, либо препятствует избавлению от бета-амилоида (или и то и другое), и его остается достаточно, чтобы слипаться, образуя бляшки.

Мутировавшие формы APP, приводящие к ранней деменции, с большей вероятностью производят бета-амилоид, поэтому у людей – носителей мутации в этом гене бляшки накапливаются гораздо быстрее, чем у людей с нормальной версией. Появление амилоидных бляшек совпадает с началом заболевания и свидетельствует о том, что избытка амилоида достаточно, чтобы вызвать болезнь Альцгеймера.

Однако десятилетия дальнейших исследований и неудачных попыток подорвали амилоидную гипотезу. У людей без деменции часто наблюдаются большие амилоидные бляшки, а те, кто страдает этим заболеванием, на удивление могут оказаться свободны от этого белка. Зоны мозга с наибольшим количеством амилоида часто не являются теми структурами, которые считаются наиболее пораженными его влиянием на основании когнитивных симптомов пациентов. Самая большая проблема для амилоидной гипотезы – это кладбище неудачных кандидатов на лечение. Каждая из десятков попыток вмешаться в создание амилоида или избавиться от него после того, как он был произведен, не оказала никакого влияния на симптомы страдающих деменцией.

Это не потому, что мы не можем удалить амилоид из организма. Последние виды иммунотерапии показали значительный успех при использовании антител, молекул, которые прилипают к бляшкам и побуждают иммунную систему нападать на них – этот метод значительно очистил мозг от амилоида. Сканирование мозга пациентов, которые прошли эти процедуры, кажется, показало почти полное избавление от неправильно свернутого белка… Однако никакого реального функционального улучшения у больных не наблюдается, что делает это впечатляющее техническое достижение несколько спорным.

Амилоидная гипотеза все равно развивается, несмотря на трудности. Последний аргумент в ее защиту таков: мы просто слишком поздно вмешались в предыдущие клинические испытания. Нужно поймать амилоид прежде чем он разрушит нейроны и опрокинет другие домино, возможно, некоторые еще не известные. Таким образом, новые исследования решают этот вопрос времени у пациентов с ранним началом болезни Альцгеймера. Генетическое тестирование на мутации APP (и нескольких других генов) позволяет выявить пациентов за много лет до почти определенного прогноза, благодаря чему они могут начать иммунотерапию задолго до развития заболевания. В ближайшие несколько лет мы должны получить первые результаты этих испытаний.

Есть и другие возможные виновники болезни Альцгеймера. Те клубки, которые Алоис Альцгеймер обнаружил внутри клеток мозга, являются скоплениями другого белка, называемого тау, и в настоящее время разрабатываются методы лечения, чтобы замедлить его производство или удалить эти молекулы. Деменция также, по-видимому, связана с диабетом, что заставляет ученых задаться вопросом, может ли то, как мозг справляется с сахаром и инсулином, быть ключевым компонентом заболевания. Некоторые теории предполагают, что болезнь Альцгеймера вызвана инфекциями: подозрение возникает из-за обнаружения в бляшках в мозге больных герпесвирусов и бактерий, ответственных за заболевание десен. Другие считают, что деменция вызвана воспалением и что в борьбе с ней могут помочь противовоспалительные стратегии, успокаивающие иммунитет, что, учитывая заметную роль воспаления в старении, весьма правдоподобно. Ученые также исследуют, могут ли с возрастом возникать нарушения систем, которые выводят отходы из мозга. Сон, по-видимому, важен, поскольку мозг использует это время отдыха для удаления отходов, включая амилоид. Продолжительность и качество сна, как известно, снижаются с возрастом, и это может быть еще одним фактором риска. Вполне вероятно, что некоторые из этих теорий окажутся частично правдивыми, и раскрытие их взаимодействия может иметь решающее значение для изобретения метода, который вылечит старение полностью.

Тем не менее всем этим альтернативным теориям еще только предстоит объяснить раннее начало болезни Альцгеймера, при котором только бета-амилоидная агрегация, по-видимому, вызывает ухудшение когнитивных функций. Мы знаем, что агрегация бета-амилоида – это то, что происходит у многих из нас. Даже у людей без симптомов деменции в 20 % случаев обнаруживается бета-амилоид к 65 годам и почти в 50 % – к 90. Может быть, если жить достаточно долго, бета-амилоид поразит нас всех. Таким образом, удаление амилоидных соединений из мозга каждого может быть разумной мерой профилактики. Как минимум хорошо иметь надежные антиамилоидные препараты хотя бы потому, что мы знаем, что в молодом и здоровом мозге таких отложений нет, а в старом и больном – есть. Возможно, препараты, избавляющие от амилоида, понадобятся вместе с теми, что разрушают тау-белок, противовоспалительными или необычными методами лечения болезни Альцгеймера в будущем.

Хотя болезнь Альцгеймера – самое известное заболевание, в котором амилоиды являются ключевыми игроками, мы продолжаем изучать, какую роль подобные скопления различных белков играют во многих других болезнях. Мы уже встречали альфа-синуклеин, который образует амилоиды при болезни Паркинсона. В других нейродегенеративных заболеваниях, таких как боковой амиотрофический склероз, который вызывает гибель двигательных нейронов, контролирующих мышцы, и болезнь Гентингтона, задействованы собственные скопления, образованные из различных неправильно свернутых белков. Диабет второго типа сопровождается формированием амилоидов, состоящих из белка, называемого (по непонятной причине) амилином. Хотя многие амилоидные заболевания вызваны или существенно ухудшаются генетическими мутациями, приводящими к слипанию белков, скопления этих протеинов появляются у всех нас как часть нормального старения.

Один амилоид, которому уделяется гораздо меньше внимания, чем бета-амилоиду, образуется из транстиретина (TTR). TTR – это переносимый кровью белок, который транспортирует гормоны щитовидной железы и витамин А по всему организму. Очевидно, это белок, находящийся на пороге образования амилоида, потому что известно более ста мутаций, которые заставляют его образовывать амилоид: любое из множества крошечных изменений может подтолкнуть его к быстрому образованию скоплений. TTR-амилоид может накапливаться по всему организму у пожилых людей, за что это состояние и получило название старческий системный амилоидоз (ССА). Чаще всего это происходит в кровеносных сосудах, где воздействие амилоида на клетки, выстилающие сосуды, может сузить и сделать их менее гибкими, и в сердце, где он подавляет работу мышц и нарушает электрические сигналы, которые заставляют его биться. В конечном счете это приводит к сердечной недостаточности, из-за которой сердце больше не может перекачивать достаточно крови, чтобы адекватно снабжать все тело. Это распространенное состояние у пожилых людей с различными причинами, и считается, что влияние TTR-амилоида в его развитии может быть недооценено.